Аллергены
Аллергенами называют вещества антигенной или пеантигенной (органической или неорганической) природы, способные вызвать состояние аллергии. Источниками аллергенов органической природы могут быть живые существа, начиная с вирусов и кончая высокоорганизованными растениями и животными.
Аллергенами могут быть как простые вещества в виде отдельных химических элементов (йод, бром, хром, никель, кобальт, платина), так и сложные белковые (кристаллические белки) или белково-полисахаридиые и белково-липидные комплексы (сывороточные, тканевые, бактериальные, грибковые) или любые другие соединенные с белками вещества. Аллергенами могут быть также сложные соединения небелковой природы. К таковым относят многие полисахариды, соединения полисахаридов с липоидами или с другими веществами (аллергены домашней пыли, бактериальные аллергены). Большую группу веществ представляют собой различные красящие вещества, многие соединения, применяемые в медицине с лечебными целями (лекарства, в особенности антибиотики), различные профессиональные или промышленные аллергены.
Относительно простые низкомолекулярные химические соединения приобретают аллергенные свойства после присоединения к сывороточным или тканевым белкам организма человека и животных.
В экспериментальных условиях аллергены можно получить путем искусственного присоединения различных химических веществ к белкам. Landsteiner и Jacobs (1936) показали, что хлор- и нитропроизводные бензола, легко соединяясь с белками, вызывают аллергию замедленного типа у морских свинок. В качестве прототипа (стандарта) для оценки реакции этих соединений с белками тканей они избрали реакцию указанных выше производных бензола с анилином как соединением, содержащим группу NH2. Было показано, что только те галоидо- или нитропроизводные бензола обладают сенсибилизирующими свойствами, у которых наблюдается достаточно высокая константа реакции с анилином. Животные, сенсибилизированные к этим химическим соединениям, реагировали анафилаксией только с теми из них, которые оказывались способными соединяться с анилином.
Davies (1958) приводит примеры присоединения некоторых простых химических веществ с белками через аминогруппу (с. 38).
Продукты соединения указанных выше, а также других многочисленных химических соединений с белками вызывают, кроме контактного дерматита (аллергия замедленного типа), образование антител.
Реакция этих антител возможна, однако, только с комплексами простых химических соединений с белками. Обнаружить антитела с помощью одного гаптеиа (простого химического соединения, участвовавшего в образовании данных антител) не удается.
При нанесении аллергена со свойствами гдптена на кожу морской свинки, сенсибилизированной к какому-либо простому химическому соединению, например к фталилхлориду, удается получать перекрестные кожные реакции замедленного типа к родственным, а иногда и отдаленным по структуре химическим соединениям. Удается получить, например, у морских свинок, сенсибилизированных цитракониевым ангидридой, положительные кожные реакции на фталилхлорид или фталевый ангидрид. Результаты изучения подобных перекрестных реакций представлены в табл. 3.
Mayer (1954) показал, что сенсибилизирующее действие химических соединений может реализоваться не непосредственно вводимыми веществами, а продуктами их превращений в организме. На основании изучения перекрестных аллергических реакций кожи Mayer полагает, что аллергические реакции, вызываемые парафенилендиамином, парааминобензойной кислотой и сульфаниламидами, обусловлены не этими веществами как таковыми, а продуктами их окисления в организме в парабензохинон или иминохинон, которые после соединения с белками вызывают образование соответствующих аллергенов. Пути превращения указанных выше веществ в хинон и иминохитнон представлены Mayer в виде следующей схемы.
Davies считает вероятным, что сенсибилизация простыми химическими соединениями происходит путем присоединения этих веществ к белкам тканей через амино-, нитро-, диазо- или через СОNH2-карбаминовую связь. Реагирующими группами белков соответственно являются карбоксильные, фенольные или сульфгидрильные группы.
По мнению Eisen с соавт. (1953), 2-4-динитрохлорбензол, динитрофтор-бензол и динитробромбензол присоединяются к белкам кожи через лизин; 2-4-динитрофенилтиоцианат и 2-4-динитробензолсульфанилхлорид — через цистеин или цистин. Eisen следующим образом представил соотношение возможных реагирующих химических групп у простых аллергенов с белками тканей.
Аллергенная активность простых химических соединений существенно меняется в зависимости от пространственного расположения отдельных элементов химических групп или соединений. Например, от перестановки положения атома хлора и нитрогрупп в молекуле динитрохлорбензола аллергенная активность его может меняться от 85 до 23% по сравнению с таковой, принятой для вещества сенсибилизартора (табл. 4)
Активность отдельных углеводородных радикалов по присоединению к аминогруппе белков убывает в следующем порядке:
Вопрос о том, с белками каких клеток, тканей или органов соединяются аллергены сравнительно простого химического строения, не является решенным. Неясна также пока и природа этих белков. Возможно, в разных тканях эту роль выполняют различные виды белков. Вероятно, что такими белками являются белки тканей кожи, лейкоцитов, эритроцитов, кровяных пластинок. Соединения пикрилхлорида с белками (глобулином) сыворотки крови не вызывали контактного дерматита при нанесении на кожу морской свинки или кролика, но стимулировали образование антител в жидких тканевых средах.
По данным Eisen и соавт., в месте воздействия химически простого аллергена на кожу скапливаются гистиоциты (блуждающие клетки) и лимфоциты, с которыми, возможно, реагируют эти аллергены. Функцию носителя аллергена может выполнять и проколлаген в очагах гранулематозной ткани при туберкулезе и других инфекциях. Возможно, что с образованием проколлагена в подобных очагах связана потенцирующая роль проводников в процессе сенсибилизации.
Установлено, что далеко не каждое соединение простого химического вещества с белком вызывает образование комплекса, обладающего антигенными свойствами. Многие вещества (сульфаниламиды, пенициллин и др.) соединяются с альбумином сыворотки крови, но продукты этих соединений не вызывают образования антител и аллергии. Вместе с тем известны соединения, например арсфенамины (старый сальварсан), которые вызывают образование антител и сенсибилизацию человека и морской свинки. По мнению Chase, только те комплексы антигениы, которые имеют изоэлектрическую точку, отличную от иативного протеина. В случаях тромбоцитопенической пурпуры, вызываемой сердомидом, хинином, хинидииом или антазолином, возникают весьма непрочные, лабильные соединения этих веществ с тромбоцитами. От комплекса аллерген—антитело аллерген легко отделяется путем диализа.
Высказываются сомнения, что подобные комплексы могут быть единственными агентами, ответственными за развитие аллергии к простым химическим соединениям.
Наlpеrn (1958) наблюдал случаи аллергии к амидопирину, при которых соединение с антителом (преципитация) и кожная аллергическая реакция вызывались не комплексом аллергена с белком, а самим амидопирином. Однако Chase и другие иммунологи полагают, что в данном случае не исключено образование комплексного антигена в течение нескольких минут после введения простого аллергена в кожу пли в среду реагирования с соответствующим белком. Возможны аллергические реакции с простыми аллергенами без комплекса с белком, например с амидопирином, бромсульфатфталеином (тетрабромфенол фталеинсульфатиатрия).
Аллергенными свойствами обладает и дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Эти свойства ДИК исследовали в связи с изучением патогенеза коллагеиозов и специально системной красной волчанки (СКВ), которую отдельные авторы рассматривают как состояние аллергии к ДНК (А. М. Поверенный, 1959; А. М. Поверенный, М. И. Леви, 1964; Levinhe, 1960, 1962, и др.). Показано, что при СКВ в крови больных имеются антитела против ДНК, полученной из разных источников, в частности из микроорганизмов (синегнойная палочка, пиогениый микрококк и др.).
Применив реакцию пассивной гемагглютинации для обнаружения антител к ДНК, А. М. Поверенный и соавт. установили, что антитела к ДНК присутствуют не только в сыворотках больных СКВ, но и у страдающих другими заболеваниями, а в ряде случаев и у практически здоровых.
Анализ структур ДНК, с которыми способны реагировать антитела, позволил отнести все обнаруженные антитела к 4 типам. Антитела 1-го типа реагировали с однотяжевыми молекулами ДНК, полностью лишенными спирализованных участков; антитела 2-го типа вступали в реакцию не только с деспирализованными структурами, но и молекулами, содержащими спирализоваииые участки, а антитела 3-го типа взаимодействовали также и с неизмененными молекулами. Наконец, антитела 4-го типа реагировали только с нативными молекулами ДНК.
У людей пожилого возраста чаще встречаются антитела 2-го типа. Антитела 3-го и 4-го типов обнаружены только у больных СКВ. Эти данные позволили предположить, что появление разных типов антител к ДНК является проявлением различных стадий аутоиммунного процесса.
На ранних этапах появляются антитела к деспирализованным участкам, а затем и к сохранившим спирализованные структуры молекулам ДНК. Важно отметить, что антитела к нативной ДНК (3-й и 4-й типы), обнаруживаемые у больных СКВ, никогда не удается индуцировать в эксперименте. Их появление, несомненно, является показателем глубоких нарушений в системе иммунологического распознавания, вероятпо, имеющих важное значение в патогенезе СКВ.
Н. М. Сидорова (1975) исследовала у больных ревматизмом наличие антител к ДИК и с помощью метода ингибирования миграции лейкоцитов — явления замедленной аллергии к ДНК. Проявление аллергии замедленного типа удавалось обнаружить в тех случаях, когда гуморальные антитела еще не определялись.
Существенный интерес представляет вопрос об участии антител к ДНК в патогенезе СКВ и других аутоиммунных заболеваний. Не вызывает сомнений, что комплексы антител и ДИК, накапливающиеся в почках, могут быть причиной волчаночного нефрита.
Полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что антитела к ДНК в определенных случаях могут оказывать воздействие и на некоторые популяции быстроделящихся клеток, например стволовых клеток кроветворения (В. К. Подгородниченко и др., 1974). Возможно, что в результате этого возникают некоторые нарушения системы кроветворения, наблюдаемые у больных СКВ.
В настоящее время внимание исследователей привлекает изучение аллергенных свойств здоровых и поврежденных тканей. Такими свойствами, например, обладают ткань почек при нефрозонефрите, ткань печени при гепатите и т. д. Аллергенами также являются продукты соединения животных тканей с бактериальными антигенами, токсинами или различными компонентами бактериальной клетки. Эти аллергены называют эндо-аллергенами пли аутоаллергенами, хотя это название неточно, так как истинными аутоаллергенами являются только немногие ткани человека и животных (хрусталик, нервная ткань — миелин, ткани щитовидной железы, яичек и др.).
Аутоаллергены обнаружены также при ожогах (Н. А. Федоров и др., 1959), они появляются в ткани при амилоидной дистрофии, при опухолевом процессе. Они вызывают образование аутоантител, последующее соединение которых в организме с аутоантигенами (аутоаллергенами) вызывает разнообразные нарушения в органах и тканях, называемые болезнями от повреждающего действия антител. К подобному роду заболеваний относят некоторые формы гломерулонефрита (Е. М. Тареев, 1963), колла-генозы (А. И. Струков, 1963), аллергический энцефалит (Waksman, 1959), аутоаллергический увент, аллергический нефрит (Waksman, Adams, 1961), симпатргческую офтальмию. Описаны также аутоаллергический аспермато-генез и другие аутоаллергические болезни.
Специальное изучение этого вопроса показало, что в большинстве случаев возникновения эндоаллергенов в организме последние представляют собой продукты воздействия на ткань различных повреждающих агентов внешней среды, среди которых большое место занимают микробные и вирусные экзоаллергены.
Эндоаллергены составляют в какой-то мере промежуточное звено патогенного действия экзоаллергена. По существу вся литература об ауто- или эидоаллергпческих реакциях показывает, что эти реакции не представляют собой патологических процессов sui generis, а выражают промежуточное звено патогонного действия того или иного экзоантигена или экзоаллергена.
Сближение эидо- и экзоаллергических реакций обнаруживается в настоящее время и при изучении иммунных и аллергических антител. Еще Schmidt (1961) высказал предположение, что при сывороточной болезни образуются антитела не только к лошадиной сыворотке, но и к продуктам ее реакции с белками крови больного человека, а возможно, и с его тканями. Этот антиген Schmidt назвал антигеном сывороточной болезни. При лекарственной аллергии экзоаллерген пенициллин соединяется в организме с альбумином сыворотки крови и образует эидоаллерген, по отношению к которому уже обнаруживаются клеточные и гуморальные антитела.
А. А. Польнер (1965) в нашей лаборатории показал, что иммупизация кроликов таким типичным экзоаллергеиом, как пыльца травы тимофеевки (Phleum pratense) или ежи сборной (Dactylis glomerata), вызывает сначала появление антител IgG (первого порядка) против антигенов этих видов пыльцы. Образуются антитела типа преципитипов, а затем в ходе иммупи-зации появляются антитела второго порядка по отношению к иммунному комплексу экзоаллерген-антитело, образованному раньше (первого порядка) .
Соединение экзоаллергеиа с антителом создает уже вторичный аллерген — эидоаллерген, вызывающий против себя образование соответствующих аптител.
Высказывается предположение, что между гликопротеидами слизистой оболочки верхних дыхательных путей и гликопротеидами пыльцы растений имеется антигенное родство. Находили антигенное родство между гликопротеидами слизистых оболочек дыхательных путей и гликопротеидами других экзоаллергенов, вызывающих бронхиальную астму (некоторые энидермальные аллергены и др.). Известный факт появления кожных положительных реакций к собственной мокроте у больных бронхиальной астмой является косвенным подтверждением этих данных.
Изложенные факты и соображения могут, нам кажется, послужить материалом для изучения новых путей тесной связи между экзо- и эндоаллер-гическими реакциями. Они позволяют ташке считать, что понятие эндоаллергии является в значительной мере условным, а эндоаллергические реакции и патологический процесс можно рассматривать как определенные звенья в развитии заболеваний, вызванных агентами окружающей среды. Иными словами, между экзо- и эндоаллергическими реакциями не существует принципиального различия. В патогенезе патологических процессов, вызываемых экзоаллергенами или так называемыми эндо- и тем более аутоаллергенами, нельзя выявить каких-либо принципиальных различий.
Аллергенными свойствами обладают и бактериальные истинные токсины (И. Н. Моргунов, 1959; Cooke, 1940, и др.).
Огромное разнообразие аллергенов весьма затрудняет составление их рациональной классификации. Целесообразно разделить аллергены иа экзогенные, попадающие в организм из внешней среды, и эндогенные, возникающие в самом организме (М. 3. Сигнал, 1952; В. А. Парнес, 1957; Urbach, 1946, и др.).
Экзогенные аллергены разделяются, по данным Kammerer (1956), па следующие группы: 1) воздушные, вдыхаемые аллергены (пыль, пыльца и др.); 2) пищевые аллергены; 3) контактные аллергены, действующие на кожу и слизистые оболочки (красители, антибиотики); 4) инъекционные аллергены (сыворотки, сальварсан и др.); 5) инфекционные аллергены (бактерии, вирусы); 6) лекарственные аллергены (сульфаниламиды, амидопирин и др.).
Воздушные (пылевые) аллергены в свою очередь делятся на: 1) эпи-дермальные (перхоть, волосы, перья); 2) пыльцу растений; 3) части насекомых; 4) пудру, муку; 5) табак, табачный дым; 6) сено, некоторые сорта деревьев; 7) споры грибов, бактерии, дрожжи; 8) красители (парафени-лендиамии и др.); 9) продукты перегонки угля (бензол, бензин, скипидар и др.).
А. Д. Адо и А. А. Польнер (1963) предложили следующую классификацию экзоаллергенов (схема 3).
Подробное изложение природы и свойств всех известных в настоящее время аллергенов даже только по признакам отдельных их групп не позволяют осуществить размеры данной книги. Поэтому здесь будут приведены описания только некоторых видов аллергенов и специально тех, которые были предметом нашего изучения.