Аллергия, наследственность и конституция
Аллергическая реактивность в значительной мере определяется наследственными особенностями организма человека. На фоне наследственной предрасположенности к аллергии в организме ребенка под влиянием окружающей среды формируется состояние аллергической конституции (М. С. Маслов, I960) или аллергического диатеза (Kammerer,. 1936). Близкими по содержанию являются понятия экссудативного и эози-иофильного диатеза (И. П. Лернер, Я. М. Брусиловский, 1963) и др. Аллергический и экссудативный диатезы у детей часто предшествуют развитию в дальнейшем астматических бронхитов, бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Известно, что поллииозы наблюдаются обычно лишь у небольшого числа детей (до 1 %), имеющих наследственно обус-ловениую аллергическую конституцию.
Изучение наследственной отягощениости при аллергических болезнях (бронхиальная астма, поллииозы, детская экзема и др.) показало, что до 50% больных имеют в ряде поколений родственников, страдающих различными аллергическими заболеваниями (П. К. Булатов, 1964). В нашей лаборатории В. Б. Акупц при обследовании 104 больных аллергией к домашней пыли в 51,8% случаев обнаружил наследственную отягощенпоеть.
Установлено также, что имеется три группы наследственной предрасположенности к аллергии. Первая — когда по наследству передается только склонность к заболеваниям, вызванным небактериальными аллергенами; во второй группе наблюдается предрасположенность к заболеваниям, обусловленным бактериальной аллергией, а в третьей — к болезням, вызываемым как небактериальными, так и бактериальными аллергенами.
Следует подчеркнуть, что наследуется не аллергическое заболевание, обнаруживаемое как таковое у пробанда. Наследуется только предрасположение к самым различным аллергическим заболеваниям, и если у обследуемого больного имеется, например, крапивница, то у его родственников различных поколений аллергия может выражаться и в форме бронхиальной астмы, мигрени, отека Квинке, аллергического ринита и т. д.
Д. А. Сибре и Г. А. Брежинский (1972) при обследовании 567 больных инфекционной бронхиальной астмой наблюдали в 48% случаев наследственную отягощепность. Соответственно у родственников 400 здоровых людей заболевание бронхиальной астмой в родословной было в 8,25% случаев. Среди больных инфекционной бронхиальной астмой 67,9 % составляли женщины и 32,1%—мужчины. 64,8% мужчин с положительной наследственностью были в возрасте до 30 лет, у женщин влияние возрастного фактора было менее выражено (38,7 и 30,58% соответственно).
По вопросу о типе наследования аллергических болезней существуют различные гипотезы. Н. Н. Малкова (1936), С. Ю. Качанов с соавт. (1971) считают, что аллергические болезни передаются по доминантному типу с неполной пенетрантностыо. Другие авторы допускают, что предрасположенность к аллергии передается как аутосомно-рецессивный признак.
Недостатком всех указанных выше исследований по генетике аллергических реакций являлось недостаточное количество обследованных больных в популяциях. Многие работы были проведены на основании изучения больных по обращаемости, а не путем сплошного подворного обследования популяциопиых групп в обследуемых районах. Попытка провести подобное исследование была предпринята научно-исследовательской аллерголо-гической лабораторией (НИАЛ) АМН СССР в Шилутском и Алптусском районах Литовской ССР. В Шилутском районе обследовано 20 796 человек (9885 мужчин н 10 911 женщин), в Алптусском раойне — 15 503 человека (7460 мужчин и 8043 женщины).
В. К. Кучинскас (1974) провел статистический популяционпо-гепетиче-ский анализ 815 семей пробаидов, больных аллергическими болезнями, среди которых главнейшими были бронхиальная астма, поллииоз, отек Квинке, крапивница, экзема, пищевая аллергия, аллергия к насекомым, холодовая аллергия и др. (всего 14 форм). Учитывались семьи с разным количеством — от 0 до 6 — больных в семье. Семьи были разделены па две группы, из которых к первой группе (330 семей) были отнесены семьи, в которой пробанд был ребенок, ко второй группе (485 семей) — семьи, где пробаид был взрослый (нередко пожилой) человек. Установлено, что частота аллергических болезней среди близких родственников аллергических больных составляла 14%. Частота же этих болезней среди родственников здоровых пробандов (контрольная группа из 100 человек) составила только 4,54%. Это указывает на значение наследственности в возникновении аллергических болезней. Автор отмечает также, что количество семей с высокой частотой аллергических заболеваний превышало величину случайного распределения (р<0,01), что также свидетельствует о роли наследственного фактора в возникновении аллергии. Важным является, отмечает автор, преобладание заболеваний аллергией у женщин по сравнению с мужчинами. Так, по данным Шилутского и Алитусского районов Литовской ССР, 3,09% обследованных женщин (18 981) страдали аллергическими болезнями, тогда как процент больных мужчин составил 1,84 от 17 315 обследованных. При попытке расчета типов наследования указанных выше аллергических заболеваний автор проверил на этом материале соответствие с теоретическими расчетами наследования по аутосомио-рецессивному и по аутосомно-доминантному типам. Результаты расчетов показали, что обе гипотезы не дают достоверных результатов, но наследование по рецессивному типу оказывается относительно более приемлемым типом наследования, чем таковое по типу доминантному. Это указывает, с точки зрения автора, на невозможность локализации генов — носителей предрасположения к аллергии в X хромосоме, так как в этом случае более высокая заболеваемость у женщин сопровождалась бы доминантным типом наследования.
Автор применил метод Фолкоиера для выражения коэффициента па-следственной предрасположенности к аллергии у родственников (мужчин и женщин) пробанда мужского и женского пола и показал, что этот коэффициент колеблется от 60 до 40%. Полученные автором данные позволили ему согласиться с предположением о многогенном (мультифакторном) типе наследования аллергической предрасположенности у людей. Проявления заболевания обусловлены, по его мнению, не столько наследственностью, сколько влиянием внешней среды в форме воздействия аллергенов. Ю. П. Ксенофонтов (1970, 1972) изучил некоторые генетические маркеры крови у 202 эстонцев, больных бронхиальной астмой. У названных больных чаще, чем в эстонской популяции, встречались гаптоглобины (Нр) крови типа 2—2, группы MN и NN системы MN и группа 0(1) системы АВО: фенотип крови MN—NN (Нр 2—2) обнаружен у 44,1% обследованных больных при 23% в популяции, группа крови 0 (I) — у 44,2% при 33,4% в норме. Сдвиги в распределении групп крови статистически достоверны.
Генетические маркеры крови изучены также у 155 здоровых лиц, подвергшихся профилактической прививке против тифо-паратифозных инфекций. Наиболее сильные изменения протеинограмм в первые дни после прививки — за счет увеличения глобулинов — наблюдались у лиц с Нр 2—2 [при наличии групп крови MN и NN, а также группы 0 (I) эти сдвиги усиливались]. Через месяц после прививки наиболее высокий титр антител к брюшнотифозной палочке наблюдался в группе лиц с Ир 2—2. Обнаруженные сдвиги статистически достоверны.
Автор считает, что сила иммунного ответа организма человека ассоциирует с генетическими маркерами крови системы Нр, а также MN и АВО1 и что у лиц с более сильным иммунным ответом чаще возникают аллергические заболевания.
В настоящее время установлено (Levine 1974), что генетический контроль обеспечивает выработку IgE как у мышей, так и у человека. У мышей существуют линии, хорошо вырабатывающие этот глобулин (А/Н1, СВА, СЗН, AKR), и линии, плохо или совсем его не вырабатывающие (С57В1/6, C57L, SW.R и SIL). Для выработки глобулина Е у мышей необходимо (но не достаточно!) присутствие особого гена Iг1-1, локус которого примыкает к системе Н-2. Ген Ir-1 создает готовность иммунной системы линии вырабатывать иммуноглобулин Е на антигенное раздражение. Ген Ir-1 меиделирует. Скрещивание мышей линий, имеющих этот ген, с мышами линий, его не имеющих, дает в первом поколении F1 мышей, умеренно вырабатывающих глобулин Е, что указывает па рецессивную форму наследования. Во втором поколении F2 происходит расщепление, и половина или меньше мышей вырабатывают глобулин Е, а другая половина или четверть мышей поколения F2 оказывается неспособной вырабатывать глобулин Е. Ген Ir-1 обнаружен и у человека. Установлено (Levine, 1972), что у человека геи Ir-1 сочетается с наличием различных вариантов Ш-А антигенов (гаплотипов) тканевой несовместимости (Hl-Al, H1-A8 и др.). Люди, имеющие Ir-1 антиген, в 77% случаев болеют поллинозом. Люди, не имеющие антигена Ir-1, относительно устойчивы к заболеванию поллинозом.
Наиболее раннее возникновение аллергии наблюдается у грудных детей по отношению к коровьему молоку, яичному белку, мучным, мясным и рыбным продуктам и т. д.
Аллергический ринит возникает на 8-й неделе жизни в легкой форме с эозинофилией и положительными кожными реакциями к аллергенам пыльцы растений. Клинически же заболевание усиливается к 6 —18 мес жизни ребенка или к 2—3 годам. Установлено, что заболевание аллергическим ринитом наблюдается в теплое время года, в период цветения растений.
Инфекционная аллергия преимущественно к стрептококку группы А, а также к грибам и вирусам возникает первоначально в 2—3-летпем возрасте, после чего аллергические заболевания начинают проявляться клинически.
Влияние наследственного предрасположения на возникновение аллергических реакций наглядно демонстрируется на примере изучения аллергии у однояйцевых близнецов. Описаны (П. К. Булатов, 1964) многочисленные случаи совершенно тождественных проявлений аллергии у однояйцевых близнецов к одному и тому же набору аллергенов (бронхиальная астма, крапивница, отеки и т. д.).
Приводим генеалогические данные семей, в одной из которых у двух сестер — однояйцевых близнецов — имеется поллииоз, а многие из их родственников (дядя, двоюродные братья, сестры) страдают различными аллергическими заболеваниями — экссудативиым диатезом, крапивницей, экземой и др.
Пробанд А. (см. рис. 4), врач:, 36 лет. Страдает поллинозом в течение 10 лет.
Ее сестра (однояйцевый близнец) тоже страдает поллинозом, старшая сестра— крапивницей. Брат здоров. Дочь пробаида страдает экссудативным диатезом.
У близнеца пробаида сын страдает крапивницей.
У старшей сестры сын здоров.
У брата пробаида сын и дочь здоровы.
Мать пробанда страдает поллинозом, отец здоров.
Две сестры матери пробанда (тетки пробаида) здоровы.
Брат матери пробаида (дядя пробаида) страдает бронхиальной астмой, у пего 3 сына и 2 дочери (двоюродные братья и сестры пробаида со. стороны матери) здоровы.
Второй брат матери пробаида (дядя пробаида) здоров.
Брат отца пробанда здоров, его сын (двоюродный брат пробанда по отцу) здоров.
Пробанд Д., инженер 52 лет, страдает поллинозом в течение 30 лет. Имеет 3 детей: сын страдает экземой, одна дочь — поллинозом, другая дочь здорова.
Сестра пробанда здорова, Мать и отец пробанда здоровы. Сестра матери и ее сын здоровы. У отца братьев и сестер нет.
У однояйцевых близнецов обнаруживаются тождественные титры реагинов и кожных реакций к аллергенам, вызывающим заболевание. По-видимому, наследственная обусловленность аллергических состояний представляет собой важный фактор формирования аллергической конституции.
При изучении возрастных особенностей аллергической реактивности (П. К. Булатов, 1964, и др.) можно отметить две волны возрастания аллергической заболеваемости. Первая волна соответствует самому раннему детству — до 4—5 лет. Она определяется наследственной предрасположенностью детей к аллергическим заболеваниям и проявляется по отношению к пищевым, бытовым и микробным аллергенам. Вторая волна соответствует началу периода половой зрелости и выражает собой завершение формирования аллергической конституции под влиянием фактора наследственности (генотип) и окружающей среды. Так, по данным Schwartz (1952) в период от 14 до 19 лет заболеваемость бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, крапивницей возрастает до 30 на 1000 человек, тогда как в возрасте от 5 до 14 лет эти заболевания составляют 7—15 на 1000 человек.
Среди факторов, влияющих на формирование аллергической конституции, особое значение приобретает в настоящее время широкое применение различного рода профилактических прививок (против оспы, дифтерии, микробов кишечной группы, коклюша, полиомиелита, энцефалитов, бешенства и др.). Многие прививочные материалы представляют собой аллергены и могут сенсибилизировать прививаемого. Состояние аллергической сенсибилизации, вызываемое прививками, может привести к весьма тяжелым осложнениям при повторных введениях в организм как прививочного материала, так и аллергенов другой природы (чужеродные и изосыворотки, антибиотики, различные лекарства и др.). В современной медицине известны многочисленные случаи резчайших осложнений, возникающих на фоне сенсибилизации организма прививочным материалом. Известны случаи смертельного анафилактического шока, тяжелых расстройств деятельности центральной и периферической нервной системы (параличи, парезы, вегетативные расстройства), острые расстройства функции сердечно-сосудистой системы (сосудистые кризы, приступы пароксизмальиой тахикардии, мерцательной аритмии и т. д.), развитие упорных экзем! й других аллергических заболеваний. Весьма грозные аллергические осложнения вызывает также широкое применение в настоящее время антибиотиков. Надо всегда помнить, что, применяя антибиотики, мы одновременно сенсибилизируем организм ребенка и создаем у него в большей или меньшей степени состояние аллергии. Это состояние может проявиться как при повторном применении антибиотиков, так и и при воздействии различных других аллергенов (прививки, различные лекарства, отдельные пищевые вещества, пыльца растений, патогенные микробы, вирусы, грибы). Увлечение применением антибиотиков у детей является также фактором формирования аллергической конституции, или аллергического диатеза.
Важнейшими изменениями, характеризующими состояние реактивности организма с аллергической конституцией, или аллергическим диатезом, являются изменения в тканях, вырабатывающих антитела, в тканях слизистых оболочек и нарушения со стороны вегетативной нервной системы и кровеносных капилляров.
Большой интерес поэтому представляет изучение генетического контроля состава и свойств гамма-глобулина сыворотки крови человека, которые, как известно, являются носителями свойств антител. Молекулы гамма-глобулинов состоят из двух типов полипептидных цепей, связанных с помощью сульфидных и водородных мостиков. Тип I (L) называется легкой цепью (214 аминокислот) и имеет относительную молекулярную массу 20 000, тип II (Н) называется тяжелой цепью (до 450 аминокислот), имеет относительную молекулярную массу 52 000. В каждой молекуле глобулина имеются по две легкие и по две тяжелые цепи.
Глобулины человека различаются между собой по антигенным свойствам. По этим свойствам глобулины крови человека (IgG, IgA) разделяются на субклассы. Например, в классе IgG различают 4 субкласса (IgG1, IgG2, IgG3 (IgG4) (рис. 5), в IgA — два субкласса. Различие суб-классов глобулинов определяется различиями строения и свойств главным образом тяжелых цепей.
Именно эти цепи определяют в глобулинах их важнейшие биологические свойства: связывание комплемента, реакции с рецепторами клеточных мембран, пассивную кожную анафилаксию и др. Легкие цепи существуют в виде двух типов К и λ В разных субклассах глобулинов изменяется соотношение типов легких цепей друг к другу (К/λ) Тяжелые цепи также бывают нескольких типов: γ, μ, α, δ, ε (схема 2).
Особое значение в молекуле иммуноглобулина или антитела имеет место для присоединения специфического антигена. Оно называется специфическим центром антитела и представляет собой зеркальное отображение строения детермииантной группы антигена. Это место организуется за счет пространственного расположения тяжелых цепей глобулина как слепок с детсрминаитных групп антигена и обозначается иногда как антигенная впадина.
Антигенные различия отдельных классов глобулинов и их субклассов определяются строением и пространственным расположением легких и тяжелых полипептидпых цепей, а также отдельных их химических детерминант, которые контролируются генетически.
Генетический контроль антигенных свойств глобулинов человека определяется двумя группами генов: более постоянной группой С-генов (constant) и более изменчивой группой V-генов (variable).
Синтез тяжелой или легкой полипептидиой цепи в глобулине определяется генетически комбинированным действием С-тяжелой и V-тяжелой или G-легкой и V-легкой групп генов.
Генетический аппарат, определяющий свойства тяжелых и легких цепей полипептидов и соответственно классы, субклассы и типы глобулинов, получил специальное обозначение генетического маркера. Для тяжелых цепей эти маркеры для класса IgG и IgA глобулинов обозначаются как локусы Gm или Am и для легких цепей как локус InV. В настоящее
Примечание. х, λ — легкие цели; А — место на тяжелой пептидной цепи, определяющее антигенные свойства иммуноглобулинов; γ, μ, α, δ, ε — обозначения типов тяжелых цепей для разных видов иммуноглобулинов: γ — для иммуноглобулинов IgG, μ —для иммуноглобулина IgM, ε — для иммуноглобулина IgE, δ —для иммуноглобулина IgD, α — для иммуноглобулина IgA. К — место соединения тяжелой цепи с комплементом, Кл — место присоединения тяжелой цепи к клетке.
время они обозначаются также порядковыми номерами Gmi, Gm2, Gni3 и т. д. Так, для субкласса глобулина IgG1 генетическими маркерами будут Gm 1, 2, 3, 4, 7, 17, 18, 20, для IgG3 маркерами будут Gm 5, 6, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 21 и т. д.
Важным генетическим фактором характеристики классов и субклассов глобулинов явилось понятие отсутствие маркера (non-Gnu, non-Gm.2 и т. д.). По существу каждый класс глобулинов характеризуется генетически не только наличием того или иного маркера Gm тяжелых цепей, но и отсутствием того или иного маркера этого типа. Для IgG попмаркером будет Gm 5, 24 и т. д.
Для субкласса IgG1 отношение х/λ легких полипептидных цепей, контролируемых генетически локусом InV, будет 2,41, для IgG3 — 1,25, для IgG2 — 1,1 и т. д.
Одной из важных причин аллергических осложнений при применении препаратов γ-глобулина являются различия в их составе (классы, субклассы) в каждом отдельном препарате и в крови реципиента. Эта несовместимость глобулинов может быть причиной анафилактоидных и других аллергических осложнений. Вопрос о стандартизации препаратов γ-глобулина с целью предупреждения возможных осложнений требует пристального внимания иммунологов и аллергологов.
Предполагают, что сущность нарушений генетического контроля синтеза γ-глобулипов при наследственной предрасположенности к аллергии заключается в изменении локусов Gm, приводящих к возшшпоиепшо нового, отличного от нормальных типов Н- и L-цепей молекулы γ -глобулпиа. Этот новый — III тип — полипептидной цепи L, по данным Stan worth (1963), сообщает молекуле глобулппа качества реагина с его биспецифическими свойствами или создает возможность сродства реагина одновременно и к аллергену и к ткани чувствительного к данному аллергену организма человека.
Еще М. В. Черноруцкий (1953) отмечал, что аллергическая конституция характеризуется мощным развитием элементов активной мезенхимы и лимфоидного аппарата, т. е. тех тканей, которые содержат и вырабатывают иммуиологически компетентные клетки. В этом отношении аллергический диатез тесно смыкается с диатезом лимфатическим (П. К. Булатов, 1964). В функциональном отношении гипертрофия тканей, вырабатывающих антитела, характеризуется активацией их иммунологических ответов на самые разнообразные аллергены. При этом многие аллергены (пыльца растепий и др.) оказываются у людей с аллергической конституцией во много раз более активными, чем у здоровых людей.
Некоторые виды породистых собак (доги и др.) обладают наследственно-конституциональной предрасположенностью к поллииозам и болеют ими с клиническими проявлениями, напоминающими таковые у человека.
Значение конституционального фактора в определении аллергических реакций выявляется при изучении фактора индивидуальности.
При экспериментальном изучении аллергических реакций у собак мы совместно с С. И. Вайсом обратили внимание на существенные индивидуальные колебания в реактивности на антиген у животных (28 собак массой 12—16 кг) одного и того же возраста при совершенно одинаковых условиях содержания. Эти индивидуальные особенности проявлялись как в сроках и темпах развития процесса сенсибилизации к чужеродному белку, так и в тяжести шоковой реакции. Индивидуальные различия наблюдались также в явлении специфической десенсибилизации (антианафилаксии), которая у одних животных наступала уже в результате одного или двукратного разрешающего введения антигена, а у других — лишь после многократных разрешающих инъекций и в поздние сроки сенсибилизации.
По степени аллергической реактивности мы разделили собак па 3 группы: реактивных, умеренно реактивных и малореактивных.
Собаки реактивного типа характеризуются ранним вовлечением в аллергический процесс и прочностью сенсибилизации. Десенсибилизация (антианафилаксия) наступает у этих животных лишь после многократпых введений антигена и в поздние сроки сенсибилизации.
Животным малореактивного типа присущи позднее появление аллергического состояния и легко воспроизводимая десенсибилизация, которая может быть вызвана одной или несколькими инъекциями чужеродного белка.
Собаки умеренно реактивного типа занимают промежуточное положение между двумя крайними типами аллергической реактивности.
Вопрос о механизме влияния аллергической конституции на возникновение аллергических заболеваний получил новое освещение в свете исследования антигенных свойств эпителиальных клеток кожи и слизистых оболочек. Оказалось (Stanworth, 1963), что имеется сходство в химическом строении и иммунологических свойствах между гликопротеидами лошадиной перхоти и а-гликопротеидом сыворотки крови человека. Обнаружено также сходство углеводной части гликопротеидов пыльцы некоторых трав (тимофеевка) и гликопротеидов эпителия верхних дыхательных путей и сыворотки крови человека (Stanworth, 1963). Углеводный компонент, как известно, является антигенной детерминантой аллергенов пыльцы растений, лошадиной перхоти и многих других. Установлено, что длительное вдыхание перхоти, так же как и пыльны растений, способно устранить состояние толерантности и вызвать развитие аллергии. У людей, предрасположенных к поллинозам, имеется наследственно обусловленное сходство в строении углеводного компонента гликопротеидов эпителия верхних дыхательных путей и гликопротеидов лошадиной перхоти или пыльцы растений. Различные неспецифические раздражения в течение индивидуальной жизни этих людей (инфекции, воздействие холодного воздуха, невро тические состояния, нарушения функции желез внутренней секреции) могут создавать условия для поступления гликопротеидов эпителиальных тканей в кровь и выработки аутоантител против них. Попадание аллергенов пыльцы растений или лошадиной перхоти на этом фоне является дополнительным иммунологическим раздражителем, сходным по своим антигенным свойствам (углеводный компонент), который усиливает начавшийся аутоиммунный процесс. В дальнейшем на этом фоне развивается поллиноз или аллергия к лошадиной перхоти. Одним из косвенных подтверждений этих взглядов является хорошо установленный факт наличия у астматика положительных кожных проб и других иммунологических тестов с мукополисахаридом собственной мокроты (Bukantz, Berns, 1958). Известно, что мокрота является продуктом слизистых клеток эпителия верхних дыхательных путей.
Другим вариантом этих же представлений является предположение (Augiirstin, 1962) о том, что пыльцевой аллерген образует комплекс с мукополисахаридами эпителия верхних дыхательных путей. Комплекс вызывает образование реагинов и иммунологический конфликт, лежащий в основе поллинозов.
В заключение необходимо отметить, что вопрос о механизме влияния аллергической конституции на развитие аллергических заболеваний еще далек от своего разрешения и требует новых систематических исследований.