Аллергия     |     Патохимическая стадия развития химергических реакций

Десенсибилизация и гипосенсибилизация

Существуют два представления о механизме десенсибилизации. По мнению Nicolle (1907), Danielopolu (1945) и др., антитела в сенсибилизированном организме, участвующие в механизме анафилактического шока, качественно отличаются от антител, определяющих устойчивость организма к антигену в состоянии десенсибилизации. Открытие блокирующих аптител у больных поллипозами подтверждает этот взгляд. Согласно другой точке зрения (Weil, 1913; Vallery-Radot, 1937,. и др.), состояние сенсибилизации отличается от десенсибилизации только количественно разным содержанием одних и тех же антител в крови.

Тяжелый шок у кролика сопровождается заметным уменьшением антител в крови. Однако у морских свинок, пассивно сенсибилизированных кроличьей аптилошадиной сывороткой, повторное введение данной сыворотки через 24 ч (за 20 мин до разрешающей инъекции) вызывало значительное усиление сенсибилизации животных по сравнению с контролем.

Анафилактический шок может быть вызван у кролика лишь в том случае, если титр преципитииов достигает 1: 400 и выше; если же титр ниже 1: 100, анафилаксия не развивается. Это показывает, что избыток аптител не предохраняет животное от анафилаксии. Количественные взаимоотношения между содержанием аптител и выраженностью анафилаксии были изучены Kabat и Landow (1942), Kabat и Boldt (1944). Они применяли пассивную сенсибилизацию и получали смертельный анафилактический шок у морских свипок только при условии избытка антигена по отношению к антителу в крови животного. Процент смертельных токов при постоянной шоковой дозе антигена увеличивается с увеличением количества антител, вводимых при пассивной сенсибилизации. Однако если шоковая доза антигена маленькая, увеличение количества вводимых аптител вызывает у морской свинки десенсибилизацию.

Beserga и Bergamini (1953) исследовали зависимость состояния сенсибилизации и десенсибилизации от количества антител в крови морских свипок, сенсибилизированных яичным альбумином, одним или в смеси. с полным адъюваптом Фрейпда. Авторы не отметили количественной зависимости между содержанием в крови преципитииов и состоянием сенсибилизации или десенсибилизации морских свинок. Они. наблюдали, что в сыворотке крови животных, получивших большие, по сублетальные шоковые дозы, после разрешающей инъекции заметно падало содержание антител. Десенсибилизация большими (сублетальными) дозами антигена вызывала падение уровня антител в крови морских свинок, так же, как ото наблюдал Vallery-Radot у кроликов.

Содержание антител в крови, по мнению Beserga и Bergamini, не является существенным фактором десенсибилизации, а также и сенсибилизации, так как шоковая доза должна всегда находиться в области избытка аптигопа.

Приведенные данные являются основой принятого в настоящее время положения о необходимости применять для десенсибилизации морских свинок большие (30—40-кратные сенсибилизирующим) десенсибилизирующие дозы антигена.

У кроликов не удается воспроизвести явлений десенсибилизации столь закономерно, как у морских свинок. А. М. Безредка (1936, 1938) сообщал, что с помощью предложенного им метода аитиаиафилактической вакцинации дробными дозами можно десенсибилизировать кролика по отношению к феномену Артюса. Его данные не получили, однако, полного подтверждения в проверочных исследованиях Maturi (1939) ни по отношению к феномену Артюса, ни по отношению к общему анафилактическому шоку.

По данным Kmox, Moss и Brown (1910), внутривенные или впутри-брюшиниые инъекции сыворотки не предотвращают развития воспаления при подкожном введении ее сенсибилизированному кролику. Впоследствии Amberg и Kmox (1912) сообщали о возможности,уменьшения признаков аллергического воспаления после предварительной десенсибилизации животного внутривенной инъекцией специфического антигена (сыворотки). Была воспроизведена десенсибилизация по отношению к яичному белку, к кристаллическому альбумину (Opie, 1924, и др.). По данным Opie, десенсибилизации к лошадиной сыворотке не возникало. Gratia и Linz (1933) изучали этот вопрос и нашли, что наличие у животного одной реакции Артюса не десенсибилизирует его к появлению новой. Эти же авторы изучали взаимоотношение феномена Артюса с анафилактическим шоком. Они нашли, что развитие аллергического воспаления в форме феномена Артюса препятствует появлению шока у кроликов. Лишь в отдельных случаях у животпых происходило падепие артериального давления, т. е. десенсибилизация была частичной.

Развитие феномена Артюса у активно иммунизированных животных полностью коррелирует с количеством преципитинов в крови.

Десенсибилизацию у кроликов подробно изучали Vallery-Radot и соавт. Они проверяли десенсибилизирующее действие антигена (лошадиной сыворотки) на различных сроках сенсибилизации. По данным авторов, сенсибилизация у кроликов устанавливается па 7—11-й день при подкожном и внутривенном способах введения сыворотки. Разрешающая инъекция антигена на этих сроках, а также позднее (на 21-й день и позже) вызывала только кратковременное угнетение чувствительности кроликов к последующим разрешающим введениям лошадиной сыворотки. Время угнетения чувствительности колебалось в различных опытах от 12 до 48 ч. Десенсибилизацию производили как подкожно, так и внутривенно.

Vallery-Radot считает, что в данных опытах не было настоящей десенсибилизации, а имело место лишь кратковременное угнетение чувствительности животного к последующему воздействию антигена. Восстановление состояния сенсибилизации через 48 ч после разрешающей инъекции авторы также не рассматривают как ресенсибилизацию. Они полагают, что за это время организм просто оправляется от вторичных изменений, вызванных анафилактическим шоком в центральной нервной системе и в других оргапах и тканях на фоне сохраненной аллергической реактивности (сенсибилизации) животного к аллергепу. При применении очень малых доз сыворотки, не вызывающих анафилактического шока при разрешающей инъекции, не было и временного угнетения чувствительности кролика к последующим разрешающим введениям аллергепа. Отсутствие явлений истинной десенсибилизации у кролика позволяет, таким образом, воспроизводить у этих животпых анафилактический шок повторно и многократно, применяя разрешающие введения аллергена с интервалом между введениями в 4—5 дней. В конце концов после многократных введепий чужеродной сыворотки реактивность животного к аллергену все же понижается. Однако в этом случае наблюдаются уже значительное накопление аптител (преципитинов) в крови, а также кумуляция первичного токсического действия чужеродного белка на организм кролика, приводящая к резкому истощению организма животного и падению его реактивности.

Swineford (1957) показал, что состояние десенсибилизации кролика к феномену Артюса можпо поддерживать в течение 10—15 дней применением массивпых доз сывороточного антигена. Интенсивность реакции Артюса зависит от титра преципитинов в крови и изменяется параллельно с ним. Введепием больших доз антигена можно вызвать состояние десенсибилизации, сменяющееся вскоре вновь состоянием сенсибилизации к белковому антигену. Ежедневное в течение месяца насыщение антигеном организма кролика поддерживает состояние сенсибилизации, продолжающееся длительное время после прекращения введений антигена. Это состояние авторы склонны рассматривать как своеобразное иммунологическое истощение организма животного, граничащее с состоянием иммунологического паралича (Felton et al., 1955) или иммунологической ареактивности (Dixon, Maurer, 1955). Последнее явление Hanan и Oyama (1954) наблюдали у новорожденных кроликов при введении им малых доз антигена. Антител не образовывалось, так как молодые животные воспринимали яичный или бычий альбумин как изобелок. Иммунологическую ареактивность у взрослых и молодых кроликов от больших доз антигена наблюдали Dixon и Maurer (1955). Они применяли в качестве антигена плазму человека и бычий сывороточный альбумин. Феномен иммунологической нереактивиости наблюдался у молодых кроликов и продолжался у них до тех пор, пока антиген еще находился в организме, обычно до 3—4 мое. G аналогичными явлениями встречались также Johnson, Watson, Gromartie (1955), которые вызывали угнетение выработки антител у кролика, насыщая его организм большими дозами антигена.

В современной практической аллергологии широко применяются различные методы специфической десенсибилизации или гиносенсибилиза-ции для лечения больных аллергическими заболеваниями, у которых выявлена повышенная чувствительность к одному или нескольким аллергенам. Терапевтический эффект этого метода основан на иммунологическом механизме выработки блокирующих антител.

Специфическую гипосепсибилизацию проводят у больных бронхиальной астмой, поллинозом, экземой, вазомоторным ринитом и другими аллергическими заболеваниями только после тщательного аллергологическо-го обследования, которое выявляет один или несколько аллергенов, обусловливающих возникновение и течение болезни.

Специфическая гипосенсибилизация показана в тех случаях, когда:

аллерген невозможно удалить от сеисибилизированного больного (например, домашняя пыль, пыльца растений);

аллерген представляет собой лекарственное средство, жизненно необходимое для больного (например, инсулин при сахарном диабете);

удаление аллергена у больного означало бы смену его профессии (например, мука у пекарей, шерсть животных у зоотехников и т. д.).

Противопоказаниями к проведению специфической десенсибилизации являются:

туберкулез легких и других органов в активной форме;

беременность;

декомпенсироваипый кардиокоронаросклероз;

декомпенсировапиые ревматические пороки сердца;

тиреотоксикоз;

декомпенсированные заболевания печени и почек;

психические заболевания;

легочно-сердечная недостаточность II—III степени, выраженная эмфизема легких, броихоэктазии при бронхиальной астме;

заболевания кроветворной системы;

ревматизм в активной форме; И) септические заболевания;

острые инфекционные болезни;

декомпенсироваиный сахарный диабет (за исключением специфической десенсибилизации к инсулину);

обострение в очагах хронической инфекции (тонзиллиты, аднек-ситы и т. д.).

Специфическую гипосенсибилизацию по усмотрению лечащего врача можно сочетать с методами неспецифической десенсибилизирующей терапии (антигистаминные препараты, глюкокортикоидные гормоны коры надпочечников и др.).

Специфическую гипосенсибилизацию чаще всего проводят подкожными инъекциями аллергена в возрастающих дозах.

Некоторые аллергологи предпочитают внутрикожный метод введения экстрактов аллергенов. Реже применяется ингаляционное лечение. Введение аллергенов per os показано при некоторых видах пищевой аллергии. Инъекции обычно делают в области нижней трети плеча. Начальную дозу аллергена определяют путем аллергометрического титрования па коше, при котором внутрикожно на внутренней стороне предплечья вводят по 0,01—0,02 мл следующих концентраций аллергена: 1 : 1 000 000; 1:100 000; 1:10 000; 1:1000; 1:100 на расстоянии 5 см друг от друга. Аллергометрическое титрование всегда следует начинать с малых концентраций — 1:1 000 000 и т. д. Специфическую гипосенсибилизацию начинают с введения 0,1 мл той концентрации аллергена, которая первой дала слабо положительную реакцию па коже ( + ).

Существует много схем специфической гипосенсибилизации, по лечение всегда должно быть хорошо продуманным в каждом случае с учетом реакции больного на введение аллергена и возможных осложнений в процессе лечения.

В целях сокращения числа инъекций аллергена применяют методы гипосенсибилизации с депонирующими веществами. В качестве депонирующих веществ используют различные минеральные масла в сочетании с эмульгирующими агентами. Например, Brown (1959) применял смесь, составленную из 35 частей эмульгирующего агента — маннита моноолеата (арлацел А) и 65 частей минерального масла (дракеол 6 VR). Гипосеп-сибилизация заключается в однократном внутримышечном введении 0,25 мл эмульгирующего агента в сочетании с равным количеством основного водного экстракта из пыльцы. Содержание белка в экстракте пыльцы на одно введение должно составлять от 500 до 2500 белковых единиц (PNU). Количество белковых единиц вводимого аллергена варьирует в зависимости от его активности и реактивности каждого отдельного десенсибилизируемого больного.

С целью депонирования пыльцевых аллергенов применяют осаждение экстрактов пыльцы танином, мочевиной, алюмокалиевыми квасцами. Разработаны схемы гипосенсибилизации пыльцевыми аллергенами, осажденными квасцами. Первый цикл состоит из 6 инъекций, в которых содержание аллергена в белковых единицах возрастает от 500 до 15 000. В течение года производят еще две инъекции аллергена по 50 000 белковых единиц (Liska, 1964).

В последние годы за границей получил распространение метод гипосенсибилизации с помощью аллергена с депонирующим агентом под названием Алнирал. Препарат представляет собой осажденный квасцами пиридиновый экстракт аллергенов пыльцы растений, домашней пыли, грибов и различных эпиаллергенов. Аллергены экстрагируются из водного экстракта пиридином в отношении 1:1. Из полученпого экстракта их осаждают калий-алюминиевым сульфатом. В дальнейшем они растворяются и вновь осаждаются гидроокисью алюминия. Осадок много раз промывают стерильным физиологическим раствором. Активные аллергены остаются связанными с квасцами в осадке. Надосадочная жидкость неактивна. В окончательном: продукте Алпирал содержится 100 000 PNU. Препарат содержит не более 25 мкг пиридина и не более 0,962 мкг алюминия в 1 мл.

Некоторые данные о свойствах водных экстрактов аллергена и аллергенов, осажденных квасцами из водных или пиридиновых экстрактов, представлены в табл. 44.

Как видно из табл. 44, преимущество пиридинового метода экстракции аллергенов заключается в том, что препарат (алпирал) позволяет достигать гипосепсибилизирующего эффекта при значительно меньшем числе введений аллергена больному. Высшей дозой алпирала у пациентов средней чувствительности является 10 000 PNU, у более чувствительных — 4000 PNU и у очень чувствительных — 2400 PNU. Все эти дозы выше, чем при проведении гипосенсибилизации водными экстрактами или экстрактами, приготовленными по методу Кока. Что касается осложнений, то они по отличаются существенно от таковых при лечении водными или водно-солевыми экстрактами аллергепов. Метод гипосенсибилизирующей терапии аллергенами с депонирующими веществами, несомненно, является перспективным и требует дальнейшей разработки.

В НИАЛ АМН СССР применяются методы специфической гипосенси-билизации, оспованной па постепенном увеличении дозы аллергена через различные интервалы времени (табл. 45).

В случае наличия у больного повышенной чувствительности к нескольким аллергенам или к группе аллергенов одного порядка (пыльцевых, эпидермальпых) гипосенсибилизацию проводят смесью этих аллергенов. Следует, однако, помнить, что во многих случаях аллергены одной и той же группы имеют общие аптигены. Это имеет место у аллергепов пыльцы злаковых трав, эпидермальных аллергенов и др. В этом случае бывает достаточно проводить гипосенсибилизирующую терапию одним из группы аллергепов, к которым у больного повышена чувствительность (например, аллергеном из тимофеевки при наличии повышенной чувствительности и к пыльце злаковых трав других видов).

Очень часто у больных аллергия к домашней пыли сочетается с аллергией к перу (из подушек).

Таким больным специфическую десенсибилизацию следует проводить смешанным аллергепом (равные объемы того и другого аллергена) по той же схеме.

При эпидермальпой аллергии примерная схема специфической гипо-сенсибилизации та же, однако часто лечепие приходится начинать с введения меньших концентраций аллергена (1:1000 000), так как титры внутрикожных проб у этих больных выше, чем у больпых пылевой аллергией. Очень часто у таких больных имеется повышенная чувствительность к нескольким эпидермальным аллергенам (например, к шерсти кошки, собаки, кролика и др.). Этим больным специфическую гипосепси-билизацию проводят смешанными эпидермальными аллергенами (равные объемы различных эпидермальных аллергенов). Специфическую гипосен-сибилизацию при эпидермальпой аллергии можно проводить круглый год. При поллинозах проводят предсезонную специфическую гипосепсибили-зацию (табл. 46). Лечение рекомендуется начипать в октябре — ноябре и заканчивать за 1—2 нед до начала цветения соответствующих растений (не следует начинать лечепие позднее чем за 2 мес до пачала цветения) .

У больпых поллипозом очень часто имеется повышенная чувствительность к ряду пыльцевых аллергенов. Специфическую гппосепсибилизацию таким больным следует проводить смешанными пыльцевыми аллергепами, приготовленными индивидуально для каждого больного поллинозом соответственно результатам специфической диагностики.

После каждой инъекции аллергепа врач наблюдает за больным 45 мин, я течение которых отмечает реакцию кожи па месте введения аллергена и самочувствие болыюго; все эти данные он фиксирует в листе специфической гипосепсибилизации больного.

В процессе специфической гипосепсибилизации может наблюдаться обострение болезпи — тогда доза аллергена должна быть уменьшена, интервалы между инъекциями удлинены, а больному назначены антигиста-минные препараты (димедрол, супрастин, пипольфеи и др.).

При очень быстром нарастании доз аллергена, недооценке реакций больного на предыдущие инъекции, попадании аллергена непосредственно в кровеносный сосуд может возникнуть тяжелая общая аллергическая реакция: зуд и гиперемия век, слезотечение, почесывание копчика носа с обильным прозрачным отделяемым из носа и чиханьем, приступ удушья со свистящим дыханием, высыпанием крапивницы по всему телу, отек лица, боли в животе, падение артериального давления и даже шок. В таких случаях больным необходимо оказать срочную помощь.

В НИЛЛ АМН СССР лечение больных аллергией по методу специфической гипосенсибилизации теми видами аллергенов, к которым обнаруживается специфическая повышенная чувствительность, применяется очень широко и дает весьма эффективный результат. Так, например, при лечении различпых поллинозов аллергепами из пыльцы злаковых трав или деревьев мы получали отличные и хорошие результаты в 82% случаев. Все клинические признаки заболевания (ринит, крапивница, отек Квинке, приступы удушья и др.) полностью исчезали, у больпых восстанавливалась трудоспособность, и они становились практически здоровыми. Недостатком метода специфической гипосенсибилизации является то, что через различные промежутки времени, зависящие от индивидуальной предрасположенности больных, повторные контакты с аллергеном могут вызвать рецидивы заболевания и необходимость иовторпого курса гипосенсибилизации. Однако облегчение состояния даже на период до года является весьма эффективным. Это по существу оправдает применение метода специфической гипосенсибилизации у всех больных, не имеющих па то специальных противопоказаний.

Хорошие результаты получены в ПИАЛ АМН СССР и при применении этого метода у больпых с аллергией к домашней пыли. У мпогих больных бропхиальпой астмой и другими проявлениями аллергии к пыли мы наблюдали полпое восстаповлепие трудоспособности и исчезповепие клинических признаков заболевания. Эффективную специфическую гипо-сенсибилизацию можно наблюдать у больпых, имеющих повышенную чувствительность и к другим группам аллергепов, как, например, к ал-лергепам из различных насекомых, из шерсти животных, перьев птиц, к грибковым аллергенам и др.

В НИАЛ АМН СССР начиная с 1971 г. изучаются принципы производства аллергепов с пролонгированным действием, предназначенных для специфической гипосенсибилизации больных поллинозом и пылевой бропхиальпой астмой (А. Д. Адо и др., 1975). В результате разработки этих принципов С. М. Титовой получен препарат, названный ею цинтаиал, исходя из его составпых частей: цинк, танин, алюминий. Производство цинтанала включало следующие этапы: а) сырье — экстракт, полученный экстрагированием жидкостью Кока необработанной эфиром пыльцы (3 трав — для изготовления цинтапала ПТ-3, 7 трав — для циптанала ПТ-7, 3 деревьев — для циптанала ПД-3, 4 деревьев — для циптанала ПД-4) и обработанной эфиром домашней пыли (для циптанала ДП); б) осаждение белков хлоридом цинка (0,1 г па 100 мл экстракта), тапи-пом (1 г на 100 мл); в) получение осадка и его ресуспепдирование в физиологическом растворе с 0,25% фенолом; г) формалинизация (до 0,5% раствора формалина в суспензии); д) освобождение от формалина центрифугированием; е) сорбирование на геле гидрата окиси алюминия. Стандартизация аллергена проводилась в едипицах белкового азота. Количество геля гидрата окиси алюминия определялось в пересчете на АЬОз. Стандартный препарат содержал 25 000 PNU и 1 мг/мл АlO3 (для пыльцевых аллергенов) и 20 000 PNU и 1 мг/мл АlO3 (для домашней пыли). В отличие от других исследователей, мы использовали гель гидрата окиси алюминия, приготовленный содовым методом по К. В. Мачуль-ской (1070), который обладает высокой адсорбционной активпостыо.

При изучении биологических свойств цинтаналов было показало, что они пе вызывают гибели мышей и морских свинок, пе оказывают токсического действия на кровь, обладают хорошими сорбцпоппыми свойствами и пролонгированным действием. Препараты оказывают лечебпый эффект в 80—100% случаев, из которых отличные и хорошие результаты наблюдаются в 70—90%.

Одним из способов пролонгирования аллергенов является метод местного депопирования ex tempore. При этом методе одномоментно (через одну иглу) с жидким аллергеном вводят гель гидрата окиси алюминия. Для инъекции мы использовали 0,1—0,2 мл 0,1% геля гидрата окиси алюминия, приготовленного на изотоническом растворе хлорида натрия с 0,25% феполом. Аллерген вводили по индивидуальной для каждого больного схеме, с учетом схемы гипосенсибилизации, разработанной в НИАЛ АМН GGGP, однако ипторвалы между инъекциями возрастали до одной недели. Таким образом, число инъекций на курс лечения сокращалось до 15—20. В 1972—1973 гг. при лечении таким способом 48 больных поллипозом положительный эффект получен в 94,7% случаев, а в 1973—1974 гг., при лечении 40 больных, — в 87,5%.

Таким образом, применение цинтанала оказывает хороший лечебный эффект при сокращении количества инъекций на курс в 2 раза.