Критика гистамииной теории анафилаксии
Против гистамииной гипотезы анафилаксии свидетельствуют следующие факты: 1) прямое возбуждение различных отделов нервной системы аллергепом без участия гистамииа как промежуточного звена (А. Д. Адо, 19521, и др.); 2) участие других биологически активных веществ в механизмах анафилаксии и аллергии (Rocha e Silva, 1955); 3) различия между эффектом действия на организм фармакологического гистамииа и гистамииа, освобожденного либераторами, и картиной анафилактического шока (Paton, 1958, и др.); 4) неэффективность антигистаминных средств при многих аллергических заболеваниях (Lecompte, 1955; Brown, 1955).
Исходя из гистамииной теории анафилаксии трудно объяснить, почему гистамипный бронхоспазм морских свинок не снимается атропином как при анафилаксии. При анафилактическом шоке понижается свертываемость крови, а гистамии вызывает ее повышение. Гистамипный шок не вызывает десенсибилизации животного к последующему введению гистамииа. G помощью гистамииа нельзя воспроизвести настоящее воспаление и некроз кожи, а реакция антиген — антитело вызывает пекроз (Aronson, 1933). Schmidt и Stackelin (1929) проверили чувствительность различных животных (морских свинок, белых мышей, белых крыс и т. д.) к гистамину и к антигену. Ими установлено, что чувствительность отдельных видов животных к гистамину значительно отличается от их чувствительности к антигену.
Schild (1939) не отметил выделения заметных количеств гистамииа из желудка, а также из тонких и толстых кишок при анафилактической реакции изолированных органов сенсибилизированных морских свинок.
Антигистаминные препараты не предотвращают повышения кровяного давления в воротной вене при анафилаксии. Schachter (1953) показал, что у сенсибилизированного кролика антиген вызывает освобождение гистамииа из печени, тогда как вещество 48/80 неактивно. По данным Mongar и Schild (1952), обработка изолированной кишки препаратом 48/80 не только не снимает анафилактической контрактуры, по дополнительно сенсибилизирует кишку (или матку) к действию антигена.
При обработке гранул тучных клеток либераторами всегда удается получить выход гистамииа. Feldberg и Talesnik (1953) добивались уменьшения интенсивности анафилактоидпой реакции крыс к яичному белку или их фотосепсибилизации к гематопорфирину после обработки животных веществом 48/80. Feinberg (1946) не наблюдал увеличения устойчивости людей к аллергенам амброзии или полевых трав при повторных введениях в кожу вещества 48/80. У собак введение этого вещества не предотвращало полностью анафилаксии. Даже кожные аллергические реакции у крыс не подавлялись при удалении гистамииа па 90% (Brock-lehurst, Humphrey, Perry, 1955). Авторы предполагают, что гистамии не является причинным фактором в механизме аллергических реакций у крыс и других животных.
Brocklehurst (1955) показал, что реакция антигена с антителом в изолированных легких сопровождается выделением не только гистамииа, но и медленпо реагирующей субстанции. Последняя вызывает сокращение бронхов, ее действие не снимается антигистаминными препаратами.
Недостаточность гистамииной гипотезы для объяснения механизма аллергических реакций выступает особенно ярко при изучении аллергических реакций изолированных гладкомышечных органов. В настоящее время накопилось много фактов, которые не удается просто объяснить с позиций этой гипотезы. Так, при анафилактической контрактуре изолированной матки морской свинки наблюдается обильное выделение гистамина, сопровождающееся интенсивным распадом тучных клеток в ткани этого органа. В то же время анафилактическая контрактура изолированного отрезка кишечника морской свинки не сопровождается выделением гистамина и распадом тучных клеток (Boreus, Chakravarty, 1960).
Интересно отметить при этом, что чувствительность к гистамину тканей отрезка подвздонгаой кишки морской свинки примерно в 10 раз выше чувствительности изолированной матки. Либератор гистамина 48/80 десенсибилизирует изолированную матку морской свинки, а на изолированной кишке усиливает апафилактическую контрактуру. По данным Schild, антигистаминное вещество пепирамии не снимает анафилактической контрактуры изолированной матки морской свинки. Не наступает десенсибилизации матки и после обработки се большими дозами гистамина, блокирующими гистаминорецепторы гладкой мускулатуры. В то же время обработка изолированной матки антисеротонийными веществами (например, препаратами лизергиновой кислоты) или блокада серотонинных рецепторов матки путем обработки ее большими дозами серотонипа вызывает ее десенсибилизацию к разрешающему воздействию специфического аллергена. Любопытно при этом отметить, что серотонии не освобождается из изолированной матки во время ее анафилактической контрактуры и содержание серотоиина в матке морской свинки по срааненшо с другими тканями довольно низкое (Mongar, Schild, 1962).
Вместе с том изолированный отрезок подвздошной кишки морской свинки не десенсибилизируется большими дозами антисеротоншшых препаратов, в то время как антигистаминные препараты в некоторых случаях вызывают его десенсибилизацию.
По мнению Dworetzky (1959), гистаминергический механизм обеспечивает не более 10% процессов, определяющих анафилактическое сокращение гладкомышечных органов. Аналогичные данные наблюдаются при изучении аллергической реакции на препарате изолированных легких. На этом препарате не удается обнаружить параллелизма между освобождением гистамина и возникновением бропхоспазма во время аллергической реакции. В то время как освобождение гистамина достигает максимума после первой разрешающей дозы аллергена, вводимого в перфузионную жидкость препарата изолированного легкого, бронхоспазм возникает лишь после повторного или даже третьего введения аллергепа на фоне сравнительно малого выделения гистамина тканями изолированного легкого.
Mongar и Schild (1962) пришли к заключению, что антигистаминные препараты, а такясе отсутствие ионов кальция в перфузионной жидкости задерживают освобождение гистамина тканями легкого под влиянием специфического аллергена. Однако, по нашим данным (А. Д. Адо, В. Н. Абросимов, 1966), отсутствие ионов кальция в перфузионной жидкости или добавление в нее аптигистаминных препаратов (дипразин и др.) не задерживают развития аллергического бронхоспазма (рис. 35).
Кроме гистамина, в механизме анафилаксии и других аллергических реакций немедленного типа участвует ряд биологически активных веществ. Роль этих веществ в патогенезе анафилаксии освещена в работах Dragstedt (1941), Rieley (1959) и др. Dale (1954) обозначил процесс освобождения веществ в тканях и крови при анафилаксии как аутофар-макологию. О 12 различных агентах, участвующих в анафилаксии, сообщает Rocha e Silva (1955). Среди них имеются гистамин, медленно реагирующая субстанция (Brocklehurst, 1955), аденозин, брадикииин и др.
В табл. 55 представлена фармакологическая активность важнейших биологически активных веществ. Вещество Мейера — Вебера, выделенное из мозга, вызывает подъем артериального давления. Химическая природа его точно не известна. По-видимому, фармакологический эффект этого вещества определяется полипептидолипоидными комплексами из ткани мозга. В патогенезе анафилаксии оно, вероятно, значения не имеет.
Вещество Эйлера (белок, альбумоза) представляет собой агент, обладающий мощпым гипотензивным действием. По-видимому, он участвует в патогенезе анафилактического шока. Gaddum. (1955) относит его к активным полипептидам, вызывающим сокращение гладких мышц и называемым кининами (см. ниже).
Тромбоцитпн — агент, выделенный из кровяных пластинок (Reid, 1946), оказался идентичным серотонину.