Основные пути инактивироваиия гистамипа
Гистамин, образованный в организме любыми путями, может инакти-вироваться и в инактивировашюм виде выделяться из организма с мочой.
Окислительное дезамииирование
Основным механизмом инактивирования гистамина является окислительное дезаминирование с помощью фермента диамипоксидазы (гистами-пазы) (Best, Mclienry, 1931). Гистамииаза не является специфическим ферментом и дезамннирует также путресцип, кадаверин и другие биогенные амины. Процесс идет через образование имидазолальдегида и затем имидазолуксусной кислоты. Последняя соединяется с рибозой и в виде этого соединения выделяется, из организма (см. схему 14).
Метилирование имидазолыюго кольца
Другим важным путем инактивирования гистамипа в организме является метилирование имидазолыюго кольца гистамипа и образование 1,5-метилгистамипа с последующим окислением этого вещества в 1,5-имида-золуксуспую кислоту. Последняя появляется в моче. Подавление активности гистаминазы аминогуапидипом не влияет на процесс образования метилимидазолуксуспой кислоты.
У разных видов животных инактивирование гистамипа совершается за счет одного из двух указанных путей или оба они могут иметь место у одного и того же животного. В табл. 52 указываются некоторые пути инактивирования гистамипа разных видов животных.
Третьим путем ииактивирования, имеющим значительно меньшее значение по сравнению с двумя первыми, является апеллирование гистами-на с образованием ацетилгистамина. Процесс может проходить как в тканях, так и в кишечнике.
Связывание гистамина (гистаминопексия)
Одним из путей ииактивирования гистамина является связывание его-белками сыворотки крови человека — гистаминопексия (Parrot, Laborde, 1953).
Гистамнпопексическая активность сыворотки крови резко падает при аллергических заболеваниях. Она была использовапа для оценки состояния аллергии у больных. Механизм гистаминопексического эффекта сыворотки крови до конца не выяснен.
Либераторы гистамина
Особое место для оценки гистаминной гипотезы анафилаксии в настоящее время занимают работы с применением так называемых либера-торов или обесгистамипивающих ткани веществ. К таким веществам относятся многие органические соединения.
Paton (1058) предложил систематизировать либераторы гистамина следующим образом:
Особое внимание и широкое использование в различных экспериментах получил параметоксифенил-этилметиламии, конденсированный через формальдегид макромалекулу. Это вещество называется препаратом. 48/80 (схема 15). Свойствами либератора обладают также октиламип декстрапы, пептон и многие другие вещества.
Либераторами оказываются многие белковые вещества и сыворотки. крови, обладающие первично токсическим действием па животных. Так, свойствами либератора гистамина обладают яичпый белок для крыс, белки лошадиной сыворотки для кошек, лошадиная сыворотка, обработанная. агаром по Бордо, для морских свинок и пр.
В некоторой степени свойствами либератора обладает аллерген в организме сенсибилизированного животного. Либераторы освобождают гист-амип из рыхлой связи с белками ткани. Освободившийся гистамин вызывает общие и местные реакции в организме.
Гипоксия (цианиды, атмосфера азота), а также различные ингибиторы обмена веществ (йодоацетат, О-йодозобензоат, 2—4-динитрофенол, флюо-риды, арсениты, уретан, соли малоповой кислоты и др.) существенно подавляют действие препарата 48/80 как либератора гистамина и как агента, вызывающего альтерацию тучных клеток.
Следует подчеркнуть, что все антигистаминные препараты в той или иной степени обладают свойствами либераторов гистамина. Это установлено при изучении их действия иа тучные клетки и кожу животных. Показано увеличение гистамина в крови людей, получающих аитигистаминные препараты.
Процесс освобождения гистамина антигистамииными препаратами потенцируется октиламином, веществом 48/80 и другими ингибиторами обмена веществ. Таким образом, механизм антигистаминного действия препаратов этого ряда состоит не только в блокаде рецепторов гистамина на-клетках-мишенях, но и в торможении накопления гистамина в клетках-дено (тучные клетки и др.).
Явления тахифилаксии, или кратковременного понижения чувствительности животных к тому или иному веществу, например, у крысы к введению яичного белка или у кролика к введению пептона, объясняются тем, что данные вещества удаляют гистамии из ткани. Поэтому их последующие порции не могут вызвать освобождения гистамипа, так как его уже нет в тканях.
Чувствительность восстанавливается, как только возобновляются запасы связанного гистамина в ткани.
В. Н. Абросимов в пашей лаборатории испытывал действие либератора октиламина на анафилактическую реакцию (спазм) бронхов изолированных легких морской свинки, сенсибилизированной к яичному белку. Записывали дыхательные движения препарата изолированных легких, вызываемые искусственной вентиляцией. Спазм бронхов вызывал увеличение сопротивления току воздуха и уменьшение объема или остановку записи указанных выше дыхательных движений. Введение в ток перфузии изолированных легких морской свинки либератора в дозе от 500 мкг до 5 мг вызывало освобождение гистамина и спазм бропхов как у несен-сибилизированных, так и у сенсибилизированных животных.
Подобный же спазм, как известно, возникает под воздействием специфического антигена па бронхи сенсибилизированной морской свинки; у песенсибилизированной свинки этот антиген (яичный белок) спазма бронхов не вызывает.
Параллельно В. Н. Абросимов определял в перфузате содержание гистамипа на атропилизированной кишке морской свинки. Оп обнаружил заметное увеличение выхода гистамипа на фоне действия либератора, а также при анафилактической реакции. Однако воздействие антигена (яичного белка) на изолированные легкие сенсибилизированной морской свинки после действия па них либератора воспроизводило характерный анафилактический спазм бронхов такой же интенсивности, как и без предварительного влияния либератора (рис. 34).
На этом основании мы полагаем, что анафилактический спазм бропхов в данном случае является результатом прямого возбуждающего действия антигена на гладкую мускулатуру бропхов без участия гистамипа как промежуточного звена.
Учитывая, что яичный белок является для крыс либератором гистамина, в пашей лаборатории была исследована возможность воспроизведения анафилактического шока у этих животных после воздействия либератора и в состоянии тахифилаксии. Крыс сенсибилизировали лошадиной сывороткой. За 6 ч до разрешающей инъекции у них была вызвана тахифилаксия к яичному белку путем его внутривенного введения.
На фоне тахифилаксии и, следовательно, гистамииорезиса анафилактический шок развивался в полной мере. Не оказывало влияния на развитие анафилактического шока у сенсибилизированных к лошадиной сыворотке крыс и введение либератора гистамииа — октиламина.