Аллергия     |     Серотоиии (5-окситриптамин)

Простаглаидины

В 1934 г. Euler сообщил, что семенная жидкость обладает способностью в минимальных количествах (1 мкг) вызывать сокращение изолированных волокон матки человека. Оказалось, что биологически активный агент не содержит азота и относится к группе ненасыщенных жирных кислот. Euler предположил, что этот агент образуется в простате, и назвал его нростаглаидииом. В дальнейшем выяснилось, что подобные биологически активные вещества содержатся во многих органах и тканях и представляют собой большую группу веществ типа тканевых гормонов. В настоящее время установлено много видов простаглаидинов с различными, иногда противоположными по действию па отдельные ткани, свойствами. Многие простаглаидины имеют ближайшее отношение к функции броихолегочного аппарата; предполагается, что они имеют .значение в патогенезе бронхиальной астмы. Простаглаидины представляют собой ненасыщенные жирные кислоты из 20 углеродных атомов и являются производными арахидоновой, линолеиовой и некоторых других близких по строению ненасыщенных жирных кислот (схема 16) (Berg-strom, 1962).

Простаглаидины (PG или ПГ) мало отличаются друг от друга но химическому строению. Важнейшими простагландинами являются простаглаидины Е (E1, E2, Е3), F, А, В и др. (цифры означают число двойных связей между углеродными атомами в молекуле нростагландина).

В отличие от известных ранее медиаторов простаглаидины не накапливаются предварительно в клетках, как это имеет место по отношению к гистамину, серотоиииу и другим биологически активным веществам. Простаглаидины образуются в ходе внутриклеточного обмена и быстро разрушаются после действия на клетки.

Простагландины образуются во всех тканях, по относительно много их в предстательной железе и семенной жидкости (1 мкг/г). Образовавшись, они быстро разрушаются. Особенно интенсивно идет распад простаглан-динов в легких и в печени. В крови их содержание ничтожно и выражается в пикомолях. Количество простагландинов PgE1 + PgE2, выделяемых в сутки, составляет у мужчин 45—355 мкг и у женщин 18—40 мкг. Количество простагландинов PgF1 + PgF2 у мужчин составляет 40—120 мкг и у женщин — 40—60 мкг. В настоящее время известно около 20 различных простагландинов.

В ходе их биосинтеза из арахидоиовой (схема 17) и других ненасыщенных жирных кислот сначала образуются относительно более лабильные простагландииы G и Н, обладающие в 300 раз большей биологической активностью по сравнению с проста-гландинами Е и F. Простагландииы Е и F относительно более стабильны, но гораздо менее активны.

Предполагают, что точкой приложения действия простагландинов на клетки являются циклазные системы. Точкой приложения простагландинов Е является аденилциклаза, а простагландинов F — гуанилциклаза. Этим, возможно, объясняется противоположный характер действия простагландинов Е и F на некоторые функции клеток. Например, сокращение гладкомышечных клеток происходит под влиянием простагландина F, а расслабление этих клеток — под влиянием простагландина Е. Ферментом, разрушающим простагландииы, является 15-гидроокси-простагландипде-гидрогеиаза. Фермент является НАД+-зависимым. Он окисляет ОН группу у C15 атома простагландина до кетона

— простагландипсиитетазы в чистом виде не выделены. Их антагонистами являются аспирин и другие противовоспалительные и противоревматические средства. Эта точка приложения является еще одним механизмом лечебного действия аспирина и аспириноподобных веществ, например индометоцина, фенилбутазопа и др. Биологическое действие простагландии ов многообразно. В некоторых проявлениях оно сходно с. другими биологически активными веществами — медиаторами, в других же проявлениях отличаются от них (табл. 61).

Как видно из табл. 61, простагландии E1 действует па бронхи человека расслабляюще, тогда как простагландии F2а* их сокращает. Простагландии F2C6 подобен брадикинину при испытании на кишке морской свинки, эстрирующей матке крысы и толстой кишке тушканчика. Использование этих тест-объектов позволяет дифференцировать действие простагландинов от гистамина, серотонииа и МРС-А.

* Буквы а или β означают пространственное расположение гидроксила относительно циклопентанового кольца простагландина: а — кзади, а β — кпереди от кольца.

Наиболее чувствительными тест-объектами для биологического определения простагландинов являются полоска желудка крысы (рис. 36), эстрирующая матка крысы, прямая кишка цыпленка и восходящая толстая кишка тушканчика. Простагландин E1 вызывает сокращение подвздошной кишки морской свинки в дозе 50 нг, F2a — в дозе 40 иг. Эстри-рующую матку крысы и восходящую толстую кишку тушканчика простагландин E1 сокращает в количестве 5 нг. Соответственно простагландин F2a сокращает эстрирующую матку крысы в дозе 20 иг и кишку тушканчика в дозе 8 пг.

Биологическое действие простагландинов в настоящее время широко изучается в различных областях медицины. Табл. 62 дает общее представление о различных формах применения некоторых простагландинов при ряде заболеваний.

Вопрос о формах участия простагландинов в механизмах аллергических реакций в настоящее время изучается с разных точек зрения. Про-стагландины влияют на процессы освобождения медиаторов (гистамин, MPG-A и др.) из тучных и других клеток.

Например, простаглаидии Е, присоединяясь к специальному рецептору Е на поверхности тучной клетки, вызывает активацию аденилциклазы и увеличение содержания циклического адеиилмонофосфата (АМФ) в клетке (рис. 37). Увеличение циклического АМФ тормозит секрецию гис-тамина и MPC-A из тучной клетки. Подобным же образом действуют ка-техоламины, которые присоединяются к р-адренорецепторам клетки. Иное действие оказывает простагландин F2а, который, помимо аденилциклаз-ной системы, вызывает освобождение гистамина и других медиаторов из клеток.

Простагландин F2а действует подобно ацетилхолину. Способность ацетилхолина вызывать освобождение гистамина была известна давно. Возможное участие простагландина F показывает на сложность и взаимообусловленность этого процесса. Противоположное влияние простагланди-нов Е и F на освобождение медиаторов из тучных клеток свидетельствует о существовании нового механизма саморегуляции поступления медиаторов из клеток. Простаглаидины Ei и Faa освобождаются в перфузат из легких морской свинки под влиянием разрешающего воздействия аллергенов наряду с гистамином и МРС-А. Освобождение простагландинов происходит также в растертой ткани легкого сенсибилизированной свинки под влиянием разрешающего воздействия аллергена. Как уже указывалось, простаглаидины — очень нестойкие вещества, 96% их ииактивиру-ется в течение 2 мин после введения их в изолированный сердечно-легочный препарат морской свинки (2 мкг). Выраженный бронходилататориый аффект у морской свинки дает простагландин Ei при применении его в форме аэрозоля.

Практически важными являются данные о влиянии простагландинов на гладкую мускулатуру бронхов. В то время как простагландин F2<x оказывает на нее коистрикторное влияние, простагландин Ei обладает выраженным бронходилататорным действием. Аналогичные отношения получены при .изучении простаглапдшюв в легких человека.

Предпринимали попытки использовать простаглаидин E1 для лечения бронхиальной астмы. Пока полученные данные противоречивы и вопрос требует дальнейшего исследования. Простаглаидин F2а обладает также способностью вызывать сокращение артерий легких в эксперименте на животных и у человека. Простаглаидин Ei, наоборот, расширяет сосуды малого круга. В последнее время обнаружены (Vane et al., 1976, 1977) продукты превращения и окисления арахидоновой кислоты, называемые эндопероксидами. Так, например, из арахидоновой кислоты сначала образуются эн-допероксиды простагландина G2 или Н2 (схема 18), из которых далее образуются новые виды эндопероксидов (тромбоксаны А2 и В2, тромбоцик-лин простагландина X и др.).

Эндопероксиды имеют большое значение для поддержания гомеоста-за. Ферменты, вызывающие образование эндопероксидов, находятся в микросомах кровяных пластинок, гладкомышечных клеток стенок коронарных сосудов, желудка крыс, а также в микросомах селезенки и мозга кролика и других органов разных животных. Они связаны с циклоокси-дазной системой клеточных мембран. Синтетаза тромбоксаиов выделена. Биологическая активность этих эндопероксидов во много раз превосходит ранее известные простагландины (F2а;, E1, E2 и др.). Эндопероксиды менее стойки, чем простагландины, они распадаются в течение полминуты и несколько дольше (например, тромбоксан А2 распадается в течение 32,5±2,5 с). Патофизиологическое действие эндопероксидов различно и во многих случаях противоположно друг другу.

простаглаидин F1a), который (схема 19) задерживает склеивание кровяных пластинок и расслабляет коронарные сосуды (Vane е. а., 1976).

Простациклин менее активен как агент, сокращающий полоску желудка крыс, прямую кишку цыпленка и трахеальную цепочку морской свинки, чем простагландины G2 и Н2. Он не вызывает сокращения подвздошной кишки крысы. Открытие и выделение эид опер оксидов как нестойких тканевых гормонов, поддерживающих гомеостаз, по-видимому, имеет брльшое значение в патологии вообще и, возможно, в механизме аллергических реакций.