Аллергическая реакция на лекарственные препараты

Ниже обсуждаются рекомендации, относящиеся к наиболее важным и широко применяемым в клинической практике ЛС. Дополнительную информацию можно получить в других публикациях [3, 4, 54, 62, 210]. Табл. 17-12 суммирует данные по стратегии применения этих препаратов [2].

Пенициллины и другие р-лактамные антибиотики

Гиперчувствительность к р-лактамным антибиотикам заслуживает особого внимания прежде всего в связи с широким применением препаратов в практике. Аллергенные свойства пенициллина изучались настолько широко, что стали прототипом для исследований, связанных с аллергическими реакциями на Л С. Около 10% госпитализированных больных заявляют о наличии у них пенициллино-вой аллергии. В то же время клиническое обследование показывает, что многие из этих больных ошибочно отнесены к больным с аллергией на антибиотик, в связи с чем они вынуждены искать альтернативу этому высокоэффективному и

малотоксичному антибактериальному препарату [211]. Причины такого несоответствия заключаются либо в некорректном диагнозе, либо в нередко встречающемся самопроизвольном исчезновении сенсибилизации к пенициллину. Среди лиц, перенесших острую аллергическую реакцию на пенициллин, выявлено зависимое от времени снижение количества больных с положительными результатами кожного теста на пенициллин ежегодно примерно на 10%; через 10 лет их число не превышает 20% [212]. В то же время у некоторых больных специфичные к пенициллину IgE-AT выявляют в течение неограниченно долгого времени. Исходя из этого, принципиально важно установить, у кого из пациентов в настоящее время сохраняется риск возникновения реакции на пенициллин, и такие возможности сегодня существуют.

Вероятность развития сенсибилизации к р-лактамным антибиотикам после курса лечения составляет около 2% [213]. Чаще всего аллергическая реакция протекает в виде кореподобной сыпи или крапивницы; наиболее серьёзное проявление АнШ. По усреднённым данным относительно давнего (1968 г.) исследования, вероятность развития АнШ при лечении пенициллином составляет примерно 0,01-0,05% (1 случай на 5000-10 000 курсов лечения), причём с летальным исходом в 0,0015-0,002% (1 смерть на 50 000-100 000 курсов лечения) [214], что в пересчёте на население США приводит к 400-800 летальным исходам в год. В более позднем сообщении указано, что в течение 1981 г. зарегистрировано 16 летальных исходов, причиной которых был назван вызванный аллергией на пенициллин АнШ [215]. Возможно, названные различия отражают возросшее применение других р-лактамных антибиотиков, прежде всего цефалоспоринов, при назначении которых шок встречается гораздо реже.

Атопическая конституция (наличие у пациентов АллР, БрА, АтпДт) не повышает риска формирования гиперчувствительности к пенициллину; однако, если сенсибилизация к антибиотикам приобретена, вероятность развития тяжёлых анафилактических реакций, в том числе со смертельным исходом, у этих больных существенно выше [216]. В то же время больные с атопическими заболеваниями, вызванными аллергией на плесневые грибы Penicillium, но не сенсибилизированные к пенициллину, могут получать этот антибиотик. У больных с предшествующими реакциями на пенициллин в 4-6 раз выше риск реакций на другие р-лактамные антибиотики в последующем. Применение ЛС этой группы приводит к развитию острых аллергических реакций примерно у двух третей больных с аллергией на пенициллин, в том числе в 5-10% случаев к АнШ, завершающемуся летальным исходом в 0,2-0,5% [217]. Р-Лактамные антибиотики могут вызывать и другие IgE-независимые аллергические реакции [213]. Немедленные реакции, проявляющиеся в течение первых часов после введения р-лактамных препаратов, обусловлены IgE-AT и часто носят угрожающий жизни характер. Ускоренные реакции, развивающиеся через 1-72 ч после введения, развиваются при участии IgE-AT, проявляясь обычно в виде крапивницы и ангионевротического отёка. Замедленные или поздние реакции, появляющиеся не ранее третьих суток, развиваются без участия IgE; такие реакции, как правило, представлены кожными проявлениями в виде кореподобной сыпи. Реакция на пенициллин может привести к развитию эксфолиативного дерматита и синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла, а также сывороточноподобной болезни, иммунным цитопениям, поражениям почек в виде острого интерстици-ального нефрита, эозинофильным лёгочным инфильтратам и геморрагическому васкулиту. Эти побочные реакции характерны для всех р-лактамных антибиотиков. В то же время АнШ чаще встречается при назначении природных пенициллинов (пенициллин G, пенициллин V), чем при использовании пенициллинов, устойчивых к действию пенициллиназы (метициллин, нафциллин, диклоксациллин), аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), других пенициллинов широкого спектра действия (карбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, азлоцил-лин, пиперацин) и цефалоспоринов. При лечении ампициллином и амоксициллином выше (около 10%) частота развития негеморрагической пятнисто-папулёзной сыпи, встречающейся при лечении другими пенициллинами примерно в 2% случаев [218]. Сыпь обычно появляется в течение 1-й недели лечения: сначала она проявляется на коленях и локтях, затем, распространяясь симметрично, покрывает всё тело [93]. У больных инфекционным мононуклеозом частота этого осложнения достигает 90%. Распространённость такой кожной реакции повышена также у больных с ВИЧ-инфекцией, цитомегаловирусной инфекцией, хроническим лимфолейкозом и гиперурикемией [219]. Вероятно, эти высыпания не имеют аллергической природы, лишь при наличии уртикарных элементов они могут рассматриваться как проявление истинной IgE-опосредованной пенициллиновой аллергии; в этом случае продолжение введения антибиотика может привести к развитию генерализованной аллергической реакции немедленного типа. При использовании цефалоспоринов чаще всего развиваются пятнисто-папулёзные или кореподобные высыпания на коже, лекарственная лихорадка, их применение приводит к появлению положительных результатов пробы Кумбса (клинически выраженные проявления гемолиза нехарактерны). Реже встречается крапивница, а также сывороточноподобные реакции (особенно при назначении цефаклора детям) [74] и АнШ, иммунные цитопении и острый интерстици-альный нефрит. По сравнению с цефалоспоринами первого поколения (цефало-тин, цефазолин, цефалексин, цефадроксил, цефаклор) и второго поколения (цефамандол, цефуроксим), вероятность генерализованных IgE-опосредованных системных реакций при использовании препаратов третьего поколения (цефо-таксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефиксим) заметно ниже [220]. Поскольку в основе структуры и природного пенициллина G, и полусинтетических пенициллинов лежит ядро в виде 6-аминопенициллановой кислоты, нет ничего удивительного в том, что между ними наблюдаются перекрёстные реакции. Вместе с тем некоторые больные, реагирующие на ампициллин и амоксициллин, переносят пенициллин [221, 222]. Вероятно, это связано с гиперчувствительностью к боковым цепям молекул антибиотиков, которые у этих Л С различаются. Распространённость и клиническая значимость аллергических реакций на компоненты боковых цепей антибиотика до конца не изучены. Тем не менее, если больной сообщает об аллергии на пенициллин, ему следует избегать применения всех антибиотиков этого ряда [223]. Молекула цефалоспоринов содержит обычное р-лактамное кольцо, аналогичное входящему в состав пенициллинов, но вместо пятичленного тиазолидинового кольца в цефалоспоринах представлено шестичленное кольцо дигидротиази-на. Вскоре после введения цефалоспоринов в клиническую практику появились сообщения об аллергических реакциях, в том числе АнШ, в связи с чем встал вопрос о перекрёстной аллергии на пенициллины и цефалоспорины [224]. Эта проблема до сих пор полностью не решена. Наличие перекрёстных реакций между этими антибиотиками подтверждено и в условиях in vitro [225]. Внушает оптимизм тот факт, что в клинике соответствующая перекрёстная реактивность между пе-нициллинами и цефалоспоринами (особенно представителями второго и третьего поколений) не столь выражена, хотя об истинных масштабах распространённости таких реакций остаётся только догадываться. Введение цефалоспоринов больным с аллергией на пенициллин в анамнезе приводило к развитию реакций у 5,6% больных с положительным результатом кожного теста на пенициллин, тогда как при негативном результате тестирования с пенициллином лишь в 1,7% случаев [213]. В то же время следует учитывать данные и о том, что риск развития аллергических реакций на введение цефалоспоринов у больных с пенициллино-вой аллергией, подтверждённой анамнестическими данными и результатами кожных тестов с пенициллином, не выше, чем у остальных пациентов [226]. Однако до окончательного решения проблемы рекомендуется соблюдать осторожность при введении цефалоспоринов больным с пенициллиновой аллергией. Исследования распространённости первичной аллергии на цефалоспорины немногочисленны [227]. Большинство работ посвящено изучению переносимости цефалоспоринов больными с пенициллиновой аллергией, информация относительно переносимости других р-лактамных антибиотиков практически отсутствует. Проведение таких исследований сдерживает также и отсутствие чётко охарактеризованных гаптенных детерминант цефалоспоринов в приемлемом для кожного тестирования виде. Считают, что в иммунном ответе на цефалоспорины определяющая роль принадлежит AT, реагирующим со специфическими боковыми цепями, а не с общей кольцевой структурой [228]. Именно это может служить причиной низкой перекрёстной реактивности внутри группы цефалоспоринов, имеющих общее структурное ядро, но различающихся по боковым цепям [229]. Это может объяснять и факт низкой перекрёстной реактивности цефалоспоринов с пенициллинами, основу структуры которых также составляет Р-лактамное кольцо, но боковые цепи не имеют общих антигенных детерминант. Тем не менее до тех пор, пока не будет доступна соответствующая информация, лучше избегать назначения р-лактамных антибиотиков больным с цефалоспори-новой аллергией; а при абсолютных показаниях к применению следует соблюдать особую осторожность. Карбапенемы (имипенемы имипенем, меропенем), монобактамы (азтрео-нам) и карбацефемы (лоракарбеф) относятся к трём новым классам антибиотиков, в структуру которых также входит р-лактамное кольцо. Между пенициллином и имипенемом отмечена выраженная перекрёстная реактивность, что исключает использование последнего у больных с пенициллиновой аллергией [230]. Прототипным антибиотиком для монобактамов является азтреонам. Это слабо иммуногенный антибиотик, его можно вводить практически всем больным с аллергией на другие р-лактамные антибиотики [231], так как вырабатываемые AT образуются к боковой цепи, а не кр-лактамному кольцу. Вместе с тем идентичная боковая цепь входит в состав цефалоспорина третьего поколения цефтазидима, в связи с чем его не следует применять у больных с аллергией на азтреонам. Лора-карбеф и карбацефем структурно сходны с цефтазидимом, степень перекрёстной реактивности с пенициллинами и другими цефалоспоринами пока не установлена, поэтому следует избегать их назначения больным с аллергией на р-лактамные антибиотики. Наконец, к р-лактамным антибиотикам относится и клавулановая кислота, она обладает слабой антибактериальной активностью, но является мощным ингибитором р-лактамаз. Для повышения антимикробной активности её часто комбинируют с амоксициллином [амоксициллин + клавулановая кислота (амоксиклав, аугментин)]. Уже описаны случаи немедленной генерализованной аллергической реакции, связанной с применением клавулановой кислоты [232].