Диагностические тесты при аллергии на р -лактамные антибиотики

Несмотря на определяющую роль аллергологического анамнеза в диагностике лекарственной аллергии в целом и на антибиотики пенициллинового ряда в частности, полностью полагаться только на анамнез нельзя. Анамнез может быть неточным (больной не помнит названия препаратов, вызвавших реакцию); кроме того, с течением времени повышенная чувствительность может исчезать. Неправильная трактовка этой информации может приводить к тяжёлым последствиям, вплоть до летальных исходов после введения ЛС, в отношении которых были получены анамнестические данные, свидетельствующие об отсутствии гиперчувствительности к р-лактамным антибиотикам [233]. При необходимости применения ЛС прояснить ситуацию может кожное тестирование с пенициллином, позволяющее идентифицировать больных с высоким риском анафилаксии и других IgE-обусловленных реакций. Если соответствующие реактивы для кожного тестирования в конкретном случае недоступны либо отсутствуют вообще, рекомендуют проводить дозируемый тест с выбранным для лечения р-лактамным антибиотиком. Молекулярная масса наиболее часто применяемого бензилпенициллина около 300. В ходе метаболизма препарат превращается в гаптенную составляющую пенициллоил, составляющую 90% от массы введённого антибиотика. В этой связи, а также потому, что основная аллергенная активность пенициллина связана именно с этим метаболитом, он получил название большой антигенной детерминанты. В процессе приготовления аллергена для кожного тестирования его конъюгируют с поли-О-лизином, в результате чего образуется соединение, обозначаемое как PPL (Penicilloil-Poly-Lysin), выпускаемый под коммерческой маркой Рге-Pen (Schwarz Pharma, Kremers-Urban, Milwaukee, WI). Оставшиеся пенициллиновые метаболиты, включая бензилпенициллин, составляют менее 5% от массы введённого пенициллина; всех вместе их относят к "смеси малых детерминант пенициллина" MDM (Minor Determinants Mixture). Следует отметить, что они отнесены к "малым" только по названию: именно с аллергией на эти гап-тены связано большинство реакций в виде АнШ, вызванных введением пенициллина. При отсутствии коммерческих форм MDM для кожного тестирования используют свежеприготовленный раствор бензилпенициллина (10 ООО ЕД/мл). Кожное тестирование, проводимое с PPL и свежеприготовленным раствором бензилпенициллина, позволяет выявить до 97% лиц, способных к развитию аллергической реакции. При отрицательных результатах тестов на реактивы PPL и MDM вероятность реакции составляет менее 1% [234], а проявлений в виде АнШ не отмечено вообще. При назначении пенициллина больным с положительными результатами кожных тестов риск немедленной генерализованной аллергической реакции при отсутствии аллергии в анамнезе составляет 10%, достигая 50-70% при наличии реакций в прошлом [216]. В целом, кожное тестирование с бензилпенициллином несёт прогностическую информацию и в отношении других р-лактамных антибиотиков [235]; в то же время у части больных возможны реакции на боковые цепи ампициллина, амок-сициллина и цефалоспоринов, не выявляемые при использовании PPL и MDM [221, 222]. Хотя, казалось бы, кожное тестирование с самим выбранным для лечения р-лактамным антибиотиком исключает необходимость выявления аллергии на другие вещества, реактивы, приготовленные для проведения проб из пенициллинов, цефалоспоринов, имипенема и азтреонама, являются нестандартными, в связи с чем диагностическая значимость полученных результатов фактически сводится на нет [213, 236, 237]. При их трактовке следует учитывать, что если положительные результаты кожного тестирования с использованием этих материалов позволяют предположить возможность IgE-обусловленной реакции, отрицательные результаты не гарантируют отсутствия сенсибилизации. На практике кожное тестирование с пенициллином для оценки возможного риска IgE-обусловленных реакций следует использовать в случаях, когда введение ЛС необходимо, даже несмотря на то, что анамнестические данные позволяют предположить наличие пенициллиновой аллергии. Такое тестирование не имеет прогностической ценности при прогнозировании реакций, развивающихся без участия IgE, и противопоказано в тех случаях, когда предшествующее использование препарата привело к развитию синдромов Стивенса-Джонсона или Лайелла, а также эксфолиативного дерматита. Больным с предполагаемой аллергией на пенициллин в анамнезе при отрицательных результатах кожных тестов с аллергенами PPL и MDM рекомендовано проведение перорального дозируемого теста и последующий 10-дневный курс лечения пенициллином или амоксицил-лином [238]. При использовании этого подхода риск ресенсибилизации составляет около 1%. Напротив, проведение кожного теста больным с чёткими анамнестическими указаниями на аллергию на пенициллин рискованная и неоправданная процедура [239]. Кожные тесты с аллергенами из пенициллина при проведении подготовленным персоналом, использовании рекомендованных концентраций ЛС и соблюдении последовательности (перед тем как приступить к внутрикожному введению, проводят скарификационную пробу или прик-тест) практически не представляет риска. Тестирование следует проводить незадолго до начала терапии ЛС, оно может быть повторено перед последующими курсами лечения р-лактамными антибиотиками [216, 228, 240]. В табл. 17-13 суммированы сведения о реагентах, используемых для кожных тестов с р-лактамными антибиотиками, представлены рекомендуемые стартовые концентрации этих препаратов, практически не представляющие риска провоцирования выраженной системной реакции или развития неспецифической местной реакции. Для больных, ранее перенесших опасные для жизни реакции на пенициллин, при начальном тестировании рекомендуют развести реактивы для кожного теста

в 100 раз. Тест уколом проводят через каплю реактива, нанесённую на ладонную поверхность предплечья, с последующим наблюдением в течение 15-20 мин. Реакцию расценивают как положительную, если образовавшийся волдырь на 3 мм больше, чем в отрицательном контроле, и окружён зоной эритемы. При отрицательном результате проводят внутрикожные тесты. Используя туберкулиновый шприц, в кожу ладонной поверхности предплечья вводят 0,02 мл реактива (количество, достаточное для образования "пуговки" размером 2-3 мм). В случае положительной реакции через 1520 мин образуется волдырь размером 5 мм и более, окружённый зоной эритемы. Если полученные результаты вызывают сомнение или трудны для интерпретации, рекомендую повторить тестирование. Поскольку коммерческая форма MDM-пенициллина практически недоступна, а кожное тестирование с другими р-лактамными антибиотиками не стандартизовано, больным с пенициллиновой аллергией в анамнезе и отрицательными результатами кожных тестов с PPL и калиевой солью пенициллина G следует провести дозируемый тест [2]. После документированного обоснования потребности в данном ЛС, получения информированного согласия и необходимых приготовлений на случай развития АнШ под постоянным врачебным контролем больному избранным путём (перорально или внутривенно) вводят 0,001 мг (1 ЕД) Р-лактамного антибиотика, выбранного для лечения. При наблюдении за больным после каждой дозы оценивают объективные признаки появление зуда, внезапного покраснения, крапивницы, одышки, снижение АД. При их отсутствии с 15-минутным интервалом вводят последующие дозы (табл. 17-14). Для купирования развившейся во время процедуры реакции применяют эпи-нефрин и антигистаминные препараты. Развитие реакции служит основанием для переоценки потребности в ЛС. В том случае, когда адекватная альтернатива отсутствует, проводят десенситизацию, представляющую собой консервативную схему дозируемого теста, приемлемую для использования даже в тех случаях, когда кожное тестирование с PPL и калиевой солью пенициллина G не было проведено. Более опытные врачи могут выбрать сокращённый вариант этой методики,

предполагающий использование для начального тестирования 1/100 терапевтической дозы (или 1/1000, если предшествующая реакция была выраженной), а затем, при отсутствии реакции, быстро "продвигаясь" до достижения полной терапевтической дозы [213]. Поскольку при кожном тестировании и дозируемом тесте небольшой риск возникновения реакции всё же существует, более привлекательными представляются тесты in vitro. Для определения сывороточных IgE-AT к большой детерминанте (пенициллоил) разработаны методы твердофазного иммунного анализа (PACT и его иммуноферментный вариант). Результаты PACT обычно коррелируют с данными, полученными в ходе кожного тестирования с PPL, но получение результата занимает больше времени, а сам метод дорогостоящ и менее чувствителен. К серьёзным недостаткам PACT относится невозможность выявления MDM-специфичных IgE-AT [241]. Таким образом, PACT и другие аналогичные тесты имеют ограниченную область клинического использования.