Генерализованные (мультисистемные) поражения
Острые системные реакции относятся к неотложным достояниям, связанным с неблагоприятным воздействием ЛС
Немедленные генерализованные реакции
Многие острые системные реакции развиваются без участия IgE-AT, в связи с чем их определяют как немедленные генерализованные реакции [54], тогда как анафилаксия реакция, имеющая IgE-опосредованный механизм. Вызванные ЛС анафилактоидные реакции относят к псевдоаллергическим, клинически они не отличимы от анафилаксии, но протекают без участия IgE-AT. И те и другие реак-
Клиническая классификация аллергических реакций на лекарственные средства
Генерализованные (мультисистемные) поражения
Немедленные генерализованные реакции: • Анафилактические реакции (IgE-обусловленные реакции) • Анафилактоидные реакции (IgE-независимые)
Сывороточная болезнь и сывороточноподобные заболевания Лекарственная лихорадка
Аутоиммунные реакции, вызванные ЛС • Волчаночноподобный синдром, индуцированный ЛС • Другие аутоиммунные расстройства, вызванные ЛС • Аллергические васкулиты Реакции с преимущественным поражением отдельных органов Дерматологические проявления*
Лёгочные проявления: • БрА • Эозинофильные лёгочные инфильтраты
• Пневмонит и фиброз • Некардиогенный отёк лёгких Гематологические проявления • Эозинофилия • Тромбоцитопения
• Гемолитическая анемия • Агранулоцитоз
Поражения печени: • Холестаз • Повреждение паренхимы печени • Смешанная форма
Почечные проявления: • Гломерулонефрит • Нефротический синдром
• Острый интерстициальный нефрит
Проявления со стороны лимфоидной системы: • Псевдолимфома • Синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз Поражения сердца Неврологические проявления * Перечень дерматологических проявлений см. в табл. 17-8.
ции развиваются в результате высвобождения из тКл и базофилов мощных вазо-активных воспалительных медиаторов. Из 32 812 случаев лекарственной аллергии такие реакции отмечены у 12 больных (0,04%), причём в 2 случаях с летальным исходом [55, 56]. Большинство реакций анафилактического типа проявляется в течение первых 30 мин, смерть может наступить в течение нескольких минут. АнШ развивается чаще всего после парентерального введения, но может последовать и за пе-роральным, аппликационным или ингаляционным воздействием препарата. При адекватной терапии симптомы обычно быстро исчезают, но могут персистиро-вать до 24 ч и более; возможно рецидивирование даже спустя несколько часов после кажущегося разрешения реакции. Как правило, тяжесть реакции уменьшается по мере увеличения интервала времени между воздействием ЛС и началом реакции. Летальный исход чаще всего обусловлен прогрессирующей острой сердечно-сосудистой недостаточностью или обструкцией ВП, вызванной острым ангионевротическим отёком гортани. В табл. 17-7 суммированы данные о Л С, наиболее часто вызывающих немедленные генерализованные реакции. В некоторых случаях такие ЛС, как анестетики общего действия и ванкоми-цин, способны не только прямо высвобождать медиаторы тКл, но и индуцировать IgE-опосредованные реакции [31, 57]. Это отличие имеет клиническое значение: если развитие IgE-независимых реакций анафилактоидного типа можно успешно предупреждать или снижать их интенсивность предварительным введением ГК и антигистаминных препаратов, при истинной анафилаксии эти мероприятия оказывают меньшее защитное действие. В последнем случае, если препарат жизненно необходим, проводят десенситизацию. Самая частая причина лекарственного АнШ р-лактамные антибиотики, прежде всего пенициллин. Практически все анафилактические реакции на р-лактамные антибиотики обусловлены IgE-AT. Немедленные генерализованные реакции на другие антибиотики встречаются относительно редко. Описаны анафи-лактоидные реакции после введения ципрофлоксацина и норфлоксацина [58]. Немедленные генерализованные реакции анафилактического типа достаточно часто индуцируются противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами [59]. Наибольший риск в этом отношении представляет аспарагиназа: выраженные анафилактические реакции с дыхательной недостаточностью и коллапсом при лечении этим препаратом отмечены примерно у 10% получавших препарат больных, большинство из этих реакций обусловлено IgE-AT. Кожные тесты в связи с высокой долей ложноположительных и ложноотрицательных результатов для прогнозирования неприемлемы, поэтому перед каждым введением препарата врач должен быть готовым к выведению больного из АнШ. Если больной реагирует на L-аспарагиназу, полученную из клеток Escherichia coli9 её следует заменить с тем же клиническим эффектом на аспарагиназу из клеток Erwinia chyoanthermia (патогенный для растений микроорганизм) или на модифициро ванную аспарагиназу (пегаспаргазу).
Кроме аспарагиназы, такие реакции могут вызывать цисплатин и карбоплатин. Кожные тесты с этими веществами имеют прогностическую ценность, а в случае необходимости может быть проведена успешная десенситизация [60]. При первоначальном использовании паклитаксела для лечения рака яичника и молочной железы вероятность анафилактоидной реакции составляла около 10%. С применением премедикации и увеличением периода вливания риск неблагоприятных реакций удалось значительно уменьшить [61]. Другие противоопухолевые препараты, за исключением альтретамина, нитрозометилмочевины и дактиномицина, также способны вызывать реакции гиперчувствительности, большинство из которых относится к анафилактоид-ным [59]. Особого внимания заслуживают анафилактические и анафилактоидные реакции, появляющиеся в пред- и послеоперационном периоде. Выявление и оценку таких реакций осложняет одновременный приём множества медикаментов, а также нахождение больного в бессознательном состоянии. Кроме того, в это время больной покрыт хирургическими простынями, что маскирует многие объективные признаки немедленной генерализованной реакции [62]. Во время наркоза можно выявить только признаки сердечно-сосудистой недостаточности и обструкции ВП, в частности цианоз. До 70% таких реакций связано с реакциями на миорелаксан-ты, около 12% на резиновые изделия [63]. Требуют внимания в плане возможной анафилактогенной активности и другие вещества, например внутривенные средства для вводного наркоза, плазмозаменители, препараты опия. С расширенным использованием в хирургической практике систем ИВЛ и аппаратов искусственного кровообращения возросла частота угрожающих жизни немедленных реакций, вызванных протамином [64]. Описаны анафилактические реакции при использовании приборов, стерилизованных оксидом этилена; следовательно, возникновения подобных реакций можно ожидать и при их использовании во время наркоза [65]. Семя подорожникадействующее начало некоторых слабительных средств при ингаляционном поступлении может вызывать приступы БрА у лиц с аллергическим статусом, а после употребления per os АнШ [66]. Анафилактоидная реакция может возникнуть после внутривенного введения флуоресцеина, успешно угнетает её развитие предварительное введение ГК и антигистаминных препаратов [67]. Угрожающая жизни анафилактоидная реакция отмечена среди 0,6% больных, реагирующих на железосодержащие декстраны [68]. Анафилактоидные реакции, возникающие при введении крови и некоторых её препаратов, развиваются вследствие активации комплемента и образования анафилатоксинов. Механизм немедленных генерализованных реакций на моноклональные AT до конца не ясен [69]. Практически все ЛС, включая ГК, тетрациклин, кромоглициновую кислоту, эритромицин и циметидин, могут вызывать немедленные генерализованные реакции, однако встречаются они весьма редко.
Сывороточная болезнь и сывороточноподобные заболевания
Сывороточная болезнь аллергическая реакция на гетерологичные (чаще лошадиные) сыворотки, развивающаяся по III (иммунокомплексному) типу и харастеризующаяся лихорадкой, артралгиями, высыпаниями на коже и лимфаде-нопатией, проявляющимися через 5-12 дней после применения аллергена [70]. Аналогичные симптомы могут вызывать не только сыворотки, но и многие небелковые ЛС, прежде всего р-лактамные антибиотики. Эти реакции обычно проходят самостоятельно, в более тяжёлых случаях необходимо назначение Нх-антагонистов гистамина и преднизона. С введением адекватных методов приготовления гетерогенных сывороток, а также получением препаратов Ig человека распространённость сывороточной болезни уменьшилась. Тем не менее гетерогенные сыворотки всё ещё остаются в арсенале для лечения заболеваний, вызванных токсинами змеиного яда, ядов пауков (чёрной вдовы, коричневого отшельника), ботулинического токсина, токсинов возбудителей газовой гангрены, дифтерии, а также для экстренной профилактики бешенства. Сывороточную болезнь могут вызвать антилимфоцитар-ные или антитимоцитарные сыворотки, применяемые при пересадках органов, а также моноклональные AT, используемые в качестве иммуномодуляторов и при лечении опухолей [71]. Сообщалось о возникновении сывороточной болезни у лиц, получавших стрептокиназу [72]. Помимо сывороток, причиной заболевания могут быть р-лактамные антибиотики [73]. Частота вызванной приёмом антибиотиков сывороточноподобной болезни составляет 1,8 на 100 ООО прописей цефаклора и 1 на 10 ООО ООО назначений амоксициллина и цефалексина [74]. Клиническая картина сывороточной болезни может развиться также при приёме ципрофлоксацина, метронидазола, стрептомицина, сульфаниламидов, аллопуринола, карбамазепина, гидантоинов, тиамазола, фенилбутазона, пропранолола, тиоурацила. ачало проявлений сывороточной болезни приходится на 6-21-й дни после введения соответствующего ЛС. Латентный период отражает время, необходимое для выработки AT. Появление симптомов соответствует динамике процесса образования иммунных комплексов. У ранее иммунизированных больных реакция может начаться в первые 24 дня после введения соответствующего вещества (ускоренный вариант развития). Проявления сывороточной болезни включают лихорадку, общее недомогание, кожные высыпания, симптомы со стороны суставов, почек, лимфаденопатию. Симптомы могут быть невыраженными и продолжаться лишь несколько дней, хотя возможно и более тяжёлое течение, перси-стирующее в течение нескольких недель. В большинстве случаев заболевание заканчивается полным выздоровлением. Из лабораторных данных характерно повышение СОЭ. Во время острой фазы может наблюдаться лейкопения вследствие снижения количества нейтрофилов. Патогномонично появление в крови плазматических клеток [75]. Анализ мочи выявляет лёгкую протеинурию, наличие гиалиновых цилиндров и микрогематурию. В плазме выявляют иммунные комплексы и повышенные концентрации СЗа и С5а [76]. Сывороточные концентрации СЗ, С4 и всех гемолитических фракций комплемента снижены, что подтверждает участие иммунных комплексов в патологическом процессе. Проявления крапивницы купируют назначением антигистаминных препаратов. При более выраженной симптоматике показаны ГК (преднизон: до 40 мг в день в течение одной недели с последующим уменьшением дозы). Вместе с тем введение ГК не предупреждает развитие сывороточной болезни у больных, получающих антитимоцитные Ig [71]. Для предупреждения анафилактических реакций при использовании чужеродной сыворотки обычно рекомендуют проведение кожного тестирования.
Лекарственная лихорадка
Достаточно распространённой реакцией гиперчувствительности к ЛС является лихорадка, вызванная иммунными механизмами. Она может быть единственным проявлением лекарственной аллергии, и это обстоятельство значительно затрудняет диагностику в случаях, когда больной получает лечение по поводу инфекционного заболевания. Температурная реакция по высоте неотличима от лихорадки другой этиологии, но не похожа на какую-либо типичную температурную кривую. Отличительной особенностью является подчёркнутое несоответствие между проявлениями лихорадки (потрясающие ознобы, высокие значения температуры тела) и относительно хорошим самочувствием больных. Наблюдающаяся в некоторых случаях кожная сыпь помогает заподозрить реакцию на ЛС. Типично быстрое (в течение 4872 ч после отмены препарата) исчезновение лихорадки, повторное введение провоцирует подъем температуры в течение ближайших нескольких часов.
Лабораторные исследования обычно выявляют лейкоцитоз со сдвигом влево, имитирующий инфекционный процесс. Может наблюдаться небольшая эозино-филия периферической крови. В большинстве случаев отмечают повышенные значения СОЭ, а также изменения со стороны функциональных проб печени.
Диагноз лекарственной лихорадки обычно ставят после исключения других причин. При запоздалой диагностике больного подвергают многочисленным диагностическим процедурам, часто пациент получает неадекватное лечение. Следует учитывать и то обстоятельство, что реакция может приобрести мультисис-темный характер. В тканях умерших больных с лекарственной лихорадкой (включая миокард, лёгкие и печень) выявляют признаки артериита и очагового некроза.