Аллергические болезни     |     Гемолитическая анемия

Пневмонит и фиброз

Применение некоторых цитотоксических химиотерапевтических средств (блеомицина, например) может привести к развитию медленно прогрессирующего пневмонита или фиброза. Амиодарон, применяемый при лечении многих угрожающих жизни видов аритмий, вызывает побочные реакции со стороны лёгких, сходные с ГипПн, приблизительно у 6% больных; от 5 до 10% этих реакций заканчиваются летальным исходом [142]. Симптомы реакции обычно развиваются у больных, получающих препарат в дозе больше 400 мг в день в течение длительного (не менее 2 мес) срока. Клинически заболевание протекает как подострая форма альвеолита, проявляясь непродуктивным кашлем, одышкой, иногда субфебрильной температурой. На рентгенограммах грудной клетки выявляют признаки поражений интерсти-ция или альвеол. При исследовании лёгочной функции выявляют нарушение диффузионной способности. СОЭ повышена, но эозинофилия отсутствует. При био-псийном исследовании находят интраальвеолярные скопления "пенистых" макрофагов, утолщение альвеолярных стенок, иногда диффузное повреждение альвеол [143]. Амиодарон обладает уникальной способностью стимулировать аккумуляцию фосфолипидов многими клетками, включая альвеолоциты типа II (секреторные) и альвеолярные макрофаги. Неясно, выступает ли это свойство препарата в качестве причины ГипПн, поскольку многие больные принимают его без каких-либо побочных эффектов. Аллергический характер реакции на амиодарон остаётся недоказанным [144]. У большинства больных после прерывания лечения наступает полное выздоровление, хотя иногда состояние пациентов требует назначения ГК. Если применение препарата абсолютно необходимо для купирования угрожающей жизни аритмии, больные могут продолжить лечение в минимально возможной дозе одновременно с приёмом ГК [145]. Пневмонит, вызванный солями золота, развивается обычно после лечения в течение не менее 10-15 нед и приёма средней кумулятивной дозы 582 мг [146]. Доминирующий симптом одышка при нагрузке, больного беспокоят также непродуктивный кашель и лихорадка. На рентгенограммах выявляют интерстици-альные и альвеолярные инфильтраты, исследование лёгочной функции указывает на рестриктивные изменения. Эозинофилия периферической крови встречается редко. В промывных водах бронхов обнаруживают выраженный лимфоцитоз. Отмена препаратов золота и курс терапии ГК приводят к выздоровлению.

Точный механизм вызываемых ЛС фиброзных поражений лёгких не установлен. Цитотоксические химиотерапевтические средства (азатиоприн, блеомицин, бисульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, гидроксикарбамид, мелфалан, мито-мицин, производные нитрозомочевины и прокарбазин) могут вызывать заболевание лёгких, клинически проявляющееся лихорадкой, непродуктивным кашлем и развитием прогрессирующей одышки, начинающееся обычно через 26 мес лечения, в более редких случаях через несколько лет [147]. Такие реакции могут быть приняты за оппортунистические инфекции. На рентгенограммах грудной клетки выявляют интерстициальный процесс с поражением альвеол, особенно в прикорневой зоне лёгких. Рентгенографическим изменениям предшествует снижение диффузионной способности лёгких. К ранним патоморфологическим характеристикам относят повреждение альвеолоцитов типа I, представляющих большинство выстилающих альвеолы клеток (респираторные альвеолоциты), а также атипию и пролиферацию альвеолоцитов типа II. Характерна инфильтрация интерстиция мононуклеарными клетками с последующим развитием интер-стициального и альвеолярного склероза, прогрессирующего до ячеистого. Прогноз часто неблагоприятный, а терапия ГК не всегда эффективна. Выраженные отклонения лёгочной функции сохраняются даже у больных с клиническим улучшением состояния. Полагают, что механизм поражений лёгких в этом случае связан с индукцией токсичных кислородных радикалов [148].

Некардиогенный отёк лёгких Вызываемый ЛС некардиогенный отёк лёгких может развиться даже после приёма первой дозы препарата. Рентгенографическая картина аналогична наблюдаемой при застойной сердечной недостаточности. Такую реакцию может вызвать, в частности, один из тиазидных диуретиков гидрохлоротиазид [149], некоторые наркотики кокаин, героин, метадон [150, 151],атакжесалицилатыпри концентрации в крови более 400 мг/л [152]. В большинстве случаев после отмены препарата наступает быстрое улучшение. В некоторых случаях может развиться клиническая картина острого респираторного дистресс-синдрома, прежде всего при приёме химиотерапевтических средств (митомицина или цитарабина) и инъекционном применении РКВ [153]. Механизм реакции неизвестен.

Гематологические проявления

Достаточно часто тромбоцитопения и гемолитическая анемия, вызванные применением ЛС, обусловлены иммунными механизмами, в меньшей степени это относится к агранулоцитозу. Начало заболевания обычно внезапное, а выздоровление наступает в течение 12 нед после отмены причинно-значимого Л С.

Эозинофилия

Эозинофилия может быть единственным проявлением лекарственной аллергии [154]. Поскольку увеличение числа эозинофилов относится к наиболее ранним проявлениям гиперчувствительности к ЛС, своевременное выявление эози-нофилии весьма важно для предупреждения аллергических осложнений. В то же время наличие эозинофилии само по себе не может быть достаточным основанием для отмены приёма препарата. Приём некоторых ЛС (например, препаратов наперстянки) достаточно часто вызывает развитие эозинофилии, хотя реакции гиперчувствительности при их употреблении встречаются крайне редко. К ЛС, приём которых часто вызывает повышение количества эозинофилов без каких-либо клинических проявлений, относят соли золота, аллопуринол, пара-аминосалициловую кислоту, ампициллин, трициклические антидепрессанты, капреомицин, карбамазепин, препараты дигиталиса, фенитоин, сульфаниламиды, ванкомицин и стрептомицин. Развитие эозинофилии нельзя объяснить ни общностью их химического строения, ни фармакологическими свойствами ЛС. Несмотря на то, что распространённость эозинофилии при приёме большинства Л С не превышает 0,1 %, лечение солями золота больных ревматоидным артритом сопровождается развитием выраженной эозинофилии у 47% больных, в ряде случаев являясь ранним признаком побочной реакции [155]. Вызванная солями золота эозинофилия не прогрессирует до гиперэозинофильного синдрома или хронической эозинофилии. Тем не менее отмена ЛС при повышении числа эозинофилов в периферической крови позволяет предупредить развитие неблагоприятных последствий.

Тромбоцитопения

Клинически тромбоцитопения проявляется множественными петехиями и эк-химозами, реже желудочно-кишечными кровотечениями, кровохарканьем, гематурией, носовым и маточным кровотечениями. Внутричерепные кровоизлияния встречаются очень редко. Тромбоцитопения может сопровождаться лихорадкой, ознобами и артралгией. Исследование костного мозга выявляет повышенное число неизменённых кровяных пластинок. При отмене вызвавшего тромбоцитопению Л С восстановление числа тромбоцитов наступает в течение 2 нед (за исключением случаев аллергии на препараты золота, когда вследствие персистенции Аг в макро-фагальной системе тромбоцитопения сохраняется месяцами) [156]. Летальные исходы относительно редки. Повторное введение Л С даже в малых дозах может в течение нескольких часов привести к рецидиву выраженной тромбоцитопении. Наиболее часто в клинической практике иммунную тромбоцитопению вызывают хинидин, сульфаниламиды, производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики, соли золота и гепарин. Механизм развития иммунной тромбоцитопении при лекарственной аллергии связан с образованием иммунного комплекса на поверхности тромбоцитов ("невинного свидетеля"), инициирующего активацию комплемента с последующей деструкцией тромбоцитов [157, 158]. Повышенный риск развития вызываемой солями золота тромбоцитопении выявлен у лиц с фенотипом HLA-DR3+. Гепарин вызывает тромбоцитопению примерно у 5% получающих препарат [159], у таких пациентов возможно развитие тромбоэмболических осложнений. В сыворотке крови пациентов обнаружены AT к препарату, относящиеся к классу IgG. В этих случаях гепарин следует заменить на низкомолекулярный ге-париноид [160]. Диагноз часто основывается на косвенных доказательствах. Число тромбоцитов после отмены ЛС возвращается к норме обычно в течение 2 нед (при медленной экскреции Л С этот период может быть более длительным). Для выявления связанных с ЛС AT к тромбоцитам существует много тестов in vitro. Лечение заключается в отмене ЛС и тщательном наблюдении за состоянием больного в течение последующих нескольких недель. ГК не сокращают длительность периода тромбоцитопении, но могут ускорить выздоровление за счёт способности защищать капилляры. Не рекомендуется проводить трансфузию тромбоцитов, так как введённые кровяные пластинки быстро разрушаются, что может вызвать дополнительные нежелательные эффекты.