Побочные эффекты антагонистов
Основные побочные эффекты препаратов первого поколения вызваны их способностью проходить через гематоэнцефалический барьер. Спектр и выраженность побочного действия различных структурных подклассов антигистаминных препаратов существенно различаются. Так, этилендиамины (в частности, пири-бензамин) оказывают наиболее выраженное неблагоприятное действие на ЖКТ, тогда как этаноламины (дифенгидрамин) дают антихолинергический и седатив-ный эффекты. Алкиламины (например, хлор-триметон) меньше других угнетают ЦНС и переносятся лучше других препаратов первого поколения [98]. Среди специфических побочных эффектов антигистаминных препаратов первого поколения нарушение восприятия, замедление времени реакции, спутанность сознания, головокружение, шум в ушах, снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея и запоры. Антихолинергические эффекты, присущие большинству препаратов первого поколения, проявляются сухостью во рту, нарушением зрения и задержкой мочи [98]. Кроме того, препараты первого поколения потенцируют действие бензодиазепинов и алкоголя [10, 98]. Ципрогепта-дин, пиперидиновый дериват, может вызывать увеличение массы тела [16]. Умышленная или случайная передозировка препаратов этой группы встречается редко [10, 14, 99]. Основными проявлениями передозировки у взрослых является угнетение ЦНС, тогда как у детей, напротив, возбуждение, раздражительность, бессонница, зрительные галлюцинации и судорожный синдром. У детей даже терапевтические дозы нередко вызывают парадоксальные реакции в виде перевозбуждения. Развитие вызванных передозировкой сердечных аритмий требует проведения экстренных мероприятий [10, 14, 98, 99]. При назначении антигистаминных препаратов с особым вниманием следует относиться к больным
пожилого возраста, а также пациентам с нарушениями функции печени, так как замедление скорости выведения Л С увеличивает риск передозировки [10, 14, 100]. В связи с тем что препараты секретируются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при назначении антагонистов гистамина кормящим матерям [98].
Препараты второго поколения вызывают значительно меньше побочных эффектов. Седативный и другие эффекты при их назначении сопоставимы с наблюдаемыми при приёме плацебо [10, 14, 101]. Астемизол стимулирует аппетит и, подобно ципрогептадину, может вызывать прибавку массы тела [10]. Кардиоток-сический эффект терфенадина и астемизола обсуждался выше [10, 17, 38, 102]. Лоратадин не оказывает влияния на функцию сердца [38]. Цетиризин, оказывая у отдельных больных незначительное седативное действие, осложнений со стороны сердца не вызывает.
Толерантность
Снижение эффективности антигистаминных препаратов представляет серьёзную проблему для больных с хроническими аллергическими заболеваниями, вынужденных принимать ЛС в течение длительного времени. В качестве причин этого фенбмена обсуждали возможность аутостимуляции метаболизма в печени (субстратная индукция синтеза фермента), что ведёт к увеличению печёночного клиренса препарата [103.] Однако в специальных исследованиях эти предположения не подтвердились [104-107]. Изучение действия препаратов второго поколения при коротком (6-8 нед) регулярном применении не выявило снижения терапевтической эффективности [108, 109]. При оценке их клиренса через 12 нед регулярного применения и более не наблюдали аутоиндукции метаболизма в печени и привыкания к препаратам [38.] Длительный приём этих препаратов при лечении аллергических заболеваний кожи и АллР не снижает их эффективности.
Комбинация с адреномиметиками
-адренергическую активность, улучшает всасывание при пероральном приёме и увеличивает продолжительность действия. По сравнению с другими сосудосуживающими средствами эти препараты оказывают меньшее влияние на АД и возбуждающее действие на ЦНС, проявляющееся в виде бессонницы и повышенной возбудимости [НО].
Н2-антагонисты
Н2-антагонисты слабые основания в виде водорастворимых гидрохлоридов, обладающие меньшей по сравнению с Н,-антагонистами липофильнос-тью [3, 13-15]. Самые первые представители препаратов этой группы, полученные
в качестве средств, снижающих желудочную секрецию, в клинической практике не применяют в связи с серьёзными побочными эффектами (нейтропения, угнетение костномозгового кроветворения) [13, 15]. Циметидин применяется в США с
Антагонисты Н3-рецепторов
Подавляющий эффект гистамина по принципу обратной связи на его синтез и высвобождение в головном мозге не блокируют ни Н1, ни Н2-антагонисты [9]. На основании этого наблюдения было выдвинуто предположение о существовании третьего типа гистаминовых рецепторов. Последующие исследования привели к получению селективных Н3-антагонистов (R) а-метилгистамина, хираль-ного агониста гистамина, и тиоперамина, производного имидазолилпиперидина. Оба препарата обладают высокоселективным антагонизмом по отношению к Н3-рецепторам, но до настоящего времени применяются только в эксперименте.
Заключение
Открытие антагонистов H1-рецепторов явилось серьёзным прорывом в терапии аллергических заболеваний. Химическая модификация первых препаратов привела к появлению блокаторов второго поколения, вызывающих при высокой антигистаминной активности значительно меньше побочных эффектов, что связано прежде всего с липофобностью молекулы. Н2-антагонисты применяют в
качестве препаратов первой линии в терапии язвенной болезни, но не для лечения аллергических заболеваний. До настоящего времени нет единого мнения о преимуществе препаратов второго поколения и препаратов двойного действия перед классическими антигистаминными препаратами. H1-антагонисты следует назначать по принципу ступенчатого подхода. Антигистаминные препараты выпускаются как отдельно, так и в комбинации с адре-номиметиками, поэтому врач должен быть хорошо осведомлён обо всех аспектах действия антигистаминных препаратов каждого структурного класса. Каждому конкретному клиническому случаю должен соответствовать адекватный выбор антигистаминного препарата.