Поражения печени
Печень подвержена высокому риску повреждений при приёме ЛС. Это связано с созданием в органе высоких концентраций ЛС при пероральном их приёме и важной ролью печени в биотрансформации ЛС, в процессе которой могут образоваться активные метаболиты, оказывающие повреждающее действие на ткань печени ввиду присущей им токсичности либо индукции иммунных механизмов [166]. Поражения печени, вызванные приёмом ЛС, могут вызывать симптоматику, сходную с любой формой острого или хронического заболевания печени и желчевыводя-щих путей, но в большинстве случаев речь идёт об острых поражениях.
Ниже представлена оценка встречаемости патологических реакций со стороны печени, наблюдающихся при приёме различных ЛС [167]:
• более 2% случаев: аминосалициловая кислота, тролеандомицин, дапсон, хенодеоксихолевая кислота;
• от 1 до 2%: ловастатин, циклоспорин, дантролен;
• 1%: изониазид, амиодарон;
• от 0,5 до 1%: фенитоин, сульфаниламиды, хлорпромазин;
• от 0,1 до 0,5%: соли золота, салицилаты, метилдопа, хлорпропамид, эритромицин;
• <0,01%: кетоконазол, стероидные контрацептивы;
• <0,001%: гидралазин, галотан;
• <0,0001%: пенициллин, энфлуран, циметидин.
Повреждения печени, вызванные токсическим действием ЛС или одного из его метаболитов, встречаются не очень часто. Такую токсичность можно прогнозировать из результатов экспериментов на животных, а также данных, получаемых на ранних стадиях клинических испытаний. Типичным примером препарата, обладающего таким типом гепатотоксичности, является парацетамол в больших дозах [168]. При избыточном употреблении парацетамола происходит накопление его токсичного метаболита. Связывание последнего с внутриклеточными белками приводит к гибели гепатоцита. Несмотря на то, что прямых доказательств участия иммунных механизмов (наличие специфичных к гепатоцитам AT или сенсибилизированных Т-лимфоцитов) при индуцируемых ЛС поражениях печени явно недостаточно, на вовлечение реакций гиперчувствительности указывают косвенные свидетельства. Предполагают, что повреждения печени обусловлены механизмами повышенной чувствительности, в тех случаях, когда:
• прослеживается период сенсибилизации, варьирующий от одной до пяти недель;
• повреждения ассоциированы с другими клиническими признаками гиперчувствительности (кожные высыпания, эозинофилия, артралгия, лимфаде-нопатия, лихорадка);
• патоморфологическое исследование подтверждает наличие в печени богатого эозинофилами воспалительного экссудата или гранулём;
• ассоциированный с инфекционным гепатитом Аг отсутствует;
• развивается быстрый рецидив после повторного введения малых доз подозреваемого Л С (что обычно делать не рекомендуется).
Выздоровление после отмены соответствующего Л С возможно даже в том случае, когда произошло необратимое повреждение клеток. Вызванные приёмом препаратов заболевания печени могут проявляться в форме нарушений оттока жёлчи, поражений паренхимы печени вплоть до некроза, а также смешанных форм. Холестаз, вызванный применением ЛС, проявляется лихорадкой, желтухой, кожной сыпью и эозинофилией. Активность сывороточной щелочной фосфатазы у таких больных повышена в 210 раз, активность сывороточных аминотрансфе-раз увеличена незначительно. В отдельных случаях выявляют антимитохондри-альные AT. При исследовании биоптатов печени находят признаки холестаза, небольшую перипортальную инфильтрацию мононуклеарными клетками и эозинофилами, участки некроза гепатоцитов встречаются крайне редко; Выздоровление после отмены вызвавшего реакцию ЛС может занять несколько недель. Пер-систирующий холестаз может симулировать первичный билиарный цирроз печени, однако антимитохондриальные AT при этом не выявляют. Развитие заболевания может быть вызвано приёмом производных фенотиазина (прежде всего хлорпромазина) и эритромицина, а также нитрофурантоина и сульфаниламидных препаратов [169]. Поражения паренхимы печени по клиническим проявлениям напоминают вирусный гепатит, но смертность при таких поражениях выше; от 10 до 20% случаев остро развивающейся печёночной недостаточности вызвано приёмом ЛС гало-тана, изониазида, фенитоина, метилдопы, нитрофурантоина, аллопуринола, сульфаниламидов; повреждения при приёме изониазида обусловлены его токсическим метаболитом ацетил гидразином [170]. Для заболевания характерно повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, может развиваться желтуха, при присоединении которой риск летального исхода возрастает. При изучении патоморфоло-гической картины печени каких-либо специфических особенностей не выявлено. Участие иммунного механизма доказано только в отношении галотана: у таких больных обнаружены циркулирующие AT, реагирующие с образованным при участии ЛС новым печёночным Аг [171]. По этой причине галотан в США заменён на энфлуран и изофлуран (за исключением детей), что позволило уменьшить частоту побочных реакций со стороны печени [172]. Смешанный вариант поражений печени не укладывается в критерии острого холестаза или поражений паренхимы печени. Для него характерны умеренные отклонения активности сывороточных аминотрансфераз и щелочной фосфата-зы, сочетающиеся с варьирующей по выраженности желтухой. При поражении печени, вызванном приёмом фенитоина, заболевание проявляется лихорадкой, лимфаденопатией и лимфоидной гиперплазией, напоминая инфекционный мо-нонуклеоз. Отличительный признак индуцированного хинидином гепатита выявление в биоптатах печени гранулём с некрозом гепатоцитов {173]. Аналогичная картина может развиться при приёме сульфаниламидов, аллопуринола, кар-бамазепина, метилдопы, производных фенотиазина. Применение ЛС редко приводит к хроническим заболеваниям печени. Хронический активный гепатит может быть вызван назначением метилдопы, изониазида, нитрофурантоина [174]. При хронических поражениях симптоматика может сохраниться и после отмены ЛС.