Аллергические болезни     |     Другие антимикробные средства

Сульфаниламиды

Аллергия на сульфонамиды встречается достаточно часто, что связано с широким применением этих Л С (прежде всего ко-тримоксазола) для лечения широкого круга инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, а также для терапии инфекционных осложнений у больных СПИДом. В настоящее время ко-тримоксазол применяют у ВИЧ-инфицированных пациентов для профилактики и первичной терапии пневмоцистной пневмонии, в качестве превентивной терапии токсоплазмоза, а также при лечении вызванного Isospora belli гастроэнтерита. Для лечения вызванного токсоплазмами хориоре-тинита и энцефалита у ВИЧ-инфицированных больных наиболее эффективна комбинация сульфазина и пириметамина. Другой сульфаниламидный препарат сульфасалазин до сих пор остаётся основным средством базисной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника. Наиболее часто гиперчувствительность к сульфаниламидам проявляется в виде генерализованной пятнисто-папулёзной сыпи, проявляющейся через 7-12 дней после начала лечения, часто сопровождающейся лихорадкой. Реже встречается крапивница, описаны единичные случаи АнШ. К наиболее тяжёлым проявлениям реакций на сульфаниламиды относятся синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла. Приём сульфаниламидов может стать причиной гематологических реакций (тромбоцитопении и нейтропении), сывороточноподобной болезни, поражений печени и почек.

Диагностические исследования

Достоверные и доступные тесты in vivo или in vitro для выявления аллергии на сульфаниламиды отсутствуют. Предполагают, что некоторые реакции обусловлены продукцией IgE-AT к иммуногенному метаболиту сульфаниламидов Ы4-сульфамидоилу [29]. Множественные остатки гЧ4-сульфамидоила, соединённые с политирозиновым носителем, использовали в качестве препарата для проведения кожного теста [249], но для оценки клинической значимости этого диагностического подхода необходимо проведение дополнительных исследований. Большинство вызываемых сульфаниламидами побочных реакций не связано с продукцией IgE, а вызвано цитотоксическими реакциями лимфоцитов на гид-роксиламиновые метаболиты препаратов [250-252]. При отсутствии альтернативного препарата и необходимости использования сульфаниламидов (в частности, ко-тримоксазола у ВИЧ-инфицированных, а также сульфасалазина при воспалительных заболеваниях кишечника) для подтверждения гиперчувствительности проводят дозируемый тест.

Ведение бальных СПИДом с аллергией на сульфаниламиды У ВИЧ-инфицированных лиц повышен риск возникновения аллергических реакций на некоторые Л С [49]. Наиболее часто вызывает формирование гиперчув-ствительносты ко-тримоксазол. Использование ко-тримоксазола приводит к кожным высыпаниям у 3,4% находящихся на стационарном лечении больных, тогда как среди больных СПИДом, получающих этот препарат для лечения пневмоцистной пневмонии, этот показатель составляет 29-65% [253, 254]. При ретроспективном сопоставлении количества реакций на ко-тримоксазол при лечении пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом и у пациентов с другими иммунодефи-цитными состояниями установлено, что среди ВИЧ-инфицированных побочные реакции встречались в 65% случаев, тогда как у больных с другими иммуносупрес-сивными заболеваниями лишь в 12%, на основании чего можно предположить, что предрасположенность к реакциям гиперчувствительности обусловлена ВИЧ-инфекцией, а не пневмоцистной пневмонией [255]. Представляет интерес факт, что такие реакции реже встречаются у ВИЧ-инфицированных лиц афро-американского происхождения [256]. Истинный патогенез таких реакций неизвестен; вероятнее всего, индуктором реакции является сульфаметоксазоловая составляющая препарата, а триметоприм может выступать в роли потенцирующего фактора. Наиболее оптимальный подход при предполагаемой или установленной реакции на сульфонамиды применение альтернативных ЛС с аналогичной эффективностью. Однако ко-тримоксазол относится к препаратам выбора при лечении пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом, а его приемлемая альтернатива пентамидин также вызывает серьёзные побочные реакции [257]. Жёсткой стандартизованной схемы дозируемого применения этих ЛС не существует. Рекомендуемая схема дозируемого теста (иногда её называют схемой десенситизации) для ко-тримоксазола начинается с введения 1% полной дозы в первый день, 10% на второй день, 30% на третий день и полной дозы на четвёртый день [2]. При необходимости срочного лечения ко-тримоксазол вводят внутривенно в дозах 0,8, 7,2, 40, 80, 400 и 680 мг (в расчёте на сульфаметок-сазоловый компонент) с 20-минутным интервалом [258]. Описаны более продолжительные пероральные схемы дозируемого теста, рассчитанные на 10 и 26 дней [259, 260]. Для завершения курса лечения пневмоцистной пневмонии развивающиеся замедленные реакции можно купировать приёмом преднизона (80 мг в день) и антигистаминных препаратов. Для проведения дозируемого теста с внутривенным введением пентамидина больным с предшествующими реакциями готовят исходный раствор, содержащий 200 мг препарата в 250 мл раствора глюкозы (0,8 мг/мл). Начинают с наибольшего разведения этого раствора (1:10 000), вводя внутривенно 2 мл раствора в течение 2 мин. Затем с 15-минутными интервалами вводят 2 мл разведения 1:1000, 2 мл разведения 1:100 и 2 мл разведения 1:10, после чего в течение 2 ч вводят 250 мл неразведённого раствора. Сообщалось о применении ускоренной схемы дозируемого теста, а также об успешном использовании аэрозольного введения пентамидина у больных, реагирующих на системное введение препарата [261]. У пациентов с предшествующими кожными реакциями на ко-тримоксазол описаны отдельные случаи реакций анафилактического типа [262264].

К показаниям для начала профилактики пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом относится снижение количества С04+-клеток ниже 200/й3, а также длительная лихорадка неясного генеза (более 37,8 °С в течение 2 нед) и орофа-рингеальный кандидоз (независимо от количества С04+-клеток); превентивную терапию проюдят также у реконвалесцентов после эпизода пневмоцистной пневмонии [265]. При непереносимости средства выбора ко-тримоксазола проводится пероральный дозируемый тест с последующим ежедневным приёмом [266]. При непереносимости препарата в дозируемом тесте рекомендуют применять аэрозоль пентамидина. Для пациентов, не переносящих оба средства, приемлемой альтернативой является дапсон. Среди перечисленных препаратов наиболее эффективен ко-тримоксазол [267]. Терапия выбора при токсоплазмозе у ВИЧ-инфицированных сульфадиа-зин в комбинации с пириметамином. У больных, реагирующих на сульфазин, эффективным альтернативным сочетанием для лечения вызванного Toxoplasma gondii энцефалита может быть назначение клиндамицина с пириметамином. При неэффективности альтернативной терапии проводят ускоренный вариант дозируемого теста с сульфадиазином, вводя препарат через каждые 4 часа в дозе 1,10, 100, 500,1000 и 1500 мг [268]. Для завершения рекомендуемого курса лечения замедленные кожные реакции купируют приёмом преднизона. Как отмечалось выше, стандартных схем для дозируемого применения сульфаниламидов нет. В дополнение к рассмотренным выше схемам предложены и другие, число которых в дальнейшем, по-видимому, будет возрастать [259, 260, 264, 269271]. Подобная стратегия оправданна и может быть использована в отношении других ЛС (в частности, противотуберкулёзных препаратов, реакции на которые среди больных СПИДом также достаточно распространены). Ведение пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника при сенсибилизации к сульфасалазину Активный компонент сульфасалазина 5-аминосалициловая кислота, соединённая с сульфапиридином. Это ЛС применяют для лечения язвенного колита лёгкого и среднетяжёлого течения, а также для поддержания ремиссии при неактивном язвенном колите. После введения per os бактерии расщепляют препарат в кишечнике, высвобождая 5-аминосалициловую кислоту, оказывающую местное противовоспалительное действие на слизистую оболочку. Сульфапиридиновый компонент всасывается в кровоток, обусловливая большинство побочных реакций, связанных с сульфасалазином. Реакция гиперчувствительности в виде пятнисто-папулёзной сыпи и/или лихорадки развивается примерно у 2% принимавших препарат больных, в связи с чем в качестве первоочередных средств часто предпочитают применять перораль-ные препараты 5-аминосалициловой кислоты (например, олсалазин, месалазин), при эквивалентной эффективности реже вызывающие побочные реакции [272]. Отдельным больным с лекарственной аллергией и потребностью в сульфаса-лазине рекомендуют проведение дозируемого теста. Один из подходов заключается в приёме разведённой суспензии ЛС (суспензия сульфасалазина разводится простым сиропом), затем дозу постепенно увеличивают (табл. 17-17) [273].

При появлении сыпи или лихорадки дозу следует снизить, а в последующем более медленно повышать количество вводимого препарата. Этот подход неэффективен при токсических реакциях неаллергической природы (проявляющихся головной болью, тошнотой, рвотой, болями в животе), его не используют у больных, перенесших в прошлом выраженные реакции синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, агранулоцитоз, фиброзирующий альвеолит. У большинства больных удаётся достичь терапевтических дозировок, хотя для этого может потребоваться несколько попыток. С появлением новых аминосалицилатных препаратов, современных форм ГК для местного применения, других иммуносупрессивных ЛС потребность в суль-фасалазине для терапии воспалительных заболеваний кишечника должна снизиться.