Теории бронхиальной астмы и модели на животных

Теория о психологической природе БрА, предложенная в начале XX века, была отвергнута в связи с отсутствием доказательств. Стресс ухудшает течение любого хронического заболевания, в том числе и БрА. Исследователи, занимающиеся изучением БрА, не относят психологические особенности к основным причинам БрА, а оценка этой теории на животных невозможна.

Бронхиальная астма как нейрогенное заболевание

Популярная в середине XX века теория предполагала, что связанные с БрА патологические проявления (прежде всего гиперсекреция слизи и бронхоспазм) вызваны нарушениями в парасимпатической нервной системе. Основные усилия исследователей были направлены на доказательство повышенной холинергичес-кой иннервации ВП [17]. Стимуляция блуждающего нерва у животных может имитировать нарушения, напоминающие БрА. Ингаляция аналогов ацетилхоли-на вызывает у животных и человека развитие бронхоспазма, в связи с чем антагонисты ацетилхолина изучались в качестве средств, способных контролировать БрА. Однако, поскольку у большинства больных БрА холинолитики оказались малоэффективны, интерес к таким исследованим ослабевает. Теория р-адренергической блокады [18] постулировала, что основной дефект при БрА и других атопических заболеваниях заключен в повреждении р-адрено-рецепторов, опосредующих адреналин- и норадреналининдуцированное расслабление гладких мышц ВП. Однако достаточных доказательств этой гипотезы на животных получить не удалось, а широкое использование р-адреноблокаторов, не сопровождающееся увеличением частоты заболеваний, заставляет с осторожностью подходить к широким обобщениям.

Инфекционная бронхиальная астма

Согласно этой гипотезе, БрА вызвана не какими-либо специфическими бактериями, передающимися от больного к больному, а развивается вследствие аллергии на микроорганизмы. По мнению сторонников этой теории, все формы БрА ассоциированы с иммунными реакциями гиперчувствительности. Исходя из отсутствия аллергии на обычные ингаляционные аллергены и из факта частых обострений БрА после респираторных инфекций, было предположено, что больные сенсибилизированы к бактериям, выявляемым в бронхиальном секрете. Практическим выходом этой гипотезы стали попытки десенсибилизировать таких больных инъекциями экстрактов убитых микроорганизмов, наиболее часто высеваемых из ВП при обострениях БрА. Хотя связь обострений БрА с респираторными инфекциями (чаще вирусными) не подвергается сомнению, отсутствие доказательств бактериальной аллергии как у больных БрА, так и в экспериментальных моделях на животных привело к снижению интереса к этой теории и к использованию инъекционной терапии бактериальными вакцинами. Роль вирусной инфекции в обострении БрА у человека весьма значима, однако экспериментальные исследования на животных в этой области находятся на начальном этапе.

Тучные клетки и биологически активные медиаторы

Патогенез развития АллР первого типа состоит в активации нагруженных IgE-AT тКл аллергеном, адсорбирующимся со слизистой оболочки носа, что приводит к дегрануляции тКл и высвобождению группы высокоактивных биологически активных медиаторов. Аналогичным образом развиваются события при пищевой анафилаксии (например, на арахис) или IgE-опосредованной лекарственной реакции (например, на инъекцию пенициллина) [19]. В этих случаях пищевой или лекарственный аллерген всасывается через ЖКТ и взаимодействует с сывороточными белками, приводя к образованию IgE-AT и последующей системной активации тКл и развитию АнШ. Высвобождение медиаторов тКл под действием аллергена основная гипотеза, рассматривающая этот процесс как ведущий при развитии БрА. Подтверждают эту гипотезу атопическая форма заболевания, вызванная ингаляционными аллергенами (споры грибов, перхоть животных, тримеллитиновый ангидрид ТМА), исчезновение симптомов после элиминации аллергена, а также фармакологический контроль заболевания так называемыми стабилизаторами мембран тКл, прежде всего кромоглициновой кислотой. Различия между АллР и атопи-ческой БрА проявляются уже в том, что эффективные при АллР Н^антагонисты не оказывают существенного влияния на проявления БрА. В начале 50-х годов факт меньшей роли гистамина при БрА заставил исследователей искать другие медиаторы. Расшифровка структуры медленно действующего вещества анафилаксии [20] привела к открытию Лт, основных агонистов при БрА (среди них оказались JItD4 и ЛтЕ4). Были расшифрованы структура и пути синтеза (циклооксиге-назный и липооксигеназный) продуктов арахидоновой кислоты (ЛтВ4, ЛтЭ4 и ЛтЕ4, а также тромбоксаны и nrD2) [21]. Наряду с ними представляют интерес ФАТ и брадикинин [23]. В клинике применяют как рецепторные антагонисты этих веществ, так и блокаторы ферментов, приводящих к синтезу медиаторов. Основные направления воздействия новых терапевтических средств контроля БрА представлены в табл. 3-1.

Теория чувствительных нервных волокон

Одна из новых теорий БрА основана на предположении, что в гладких мышцах бронхов больных БрА нарушена активность так называемой неадренергичес-кой нехолинергической активирующей системы [24]. ВП (гладкомышечные клетки и железы) человека иннервируются волокнами парасимпатической (медиатор ацетилхолин), симпатической (медиатор норадреналин) нервной системы, а также нейромедиаторами, не относящимися к этим системам. Такая нехолинергичес-кая и неадренергическая иннервация может иметь как подавляющий (медиатор вазоактивный интестинальный пептид VIP или пептиды гистидинметионин, гистидинизолейцин), так и активирующий (нейрокинин А, относящийся к каль-цитониновому гену пептид, вещество Р) эффекты. Эти пептидергические системы открыты относительно недавно, и их роль в патогенезе БрА интенсивно исследуется. Нарушение соотношения активности перечисленных систем рассматривается как одна из причин гиперреактивности бронхов. Эти гипотезы носят комплексный характер, в связи с чем их трудно проверить при исследовании у больных БрА, а эксперименты на животных затруднены в связи с ограниченным количеством моделей БрА. К настоящему времени интерес к гипотезе нейрогенной БрА фактически утрачен.