Аллергические болезни     |     АНТАГОНИСТЫ нгрецепторов

Тучные клетки

Роль тучных клеток и их медиаторов в тканях

Наиболее убедительные подтверждения роли тКл и их медиаторов в развитии аллергической реакции немедленного типа получены при исследовании кожи и лёгких после воздействия специфических аллергенов или при использовании AT к IgE.

Активация тКл кожи приводит к развитию немедленной реакции в виде волдырей с гиперемией, развивающейся в течение нескольких минут, персистирую-щей 1-2 ч и переходящей через 6-12 ч в распространённое эритематозное индура-тивное повреждение кожи [47]. В первые 1-2 ч выявляют дегрануляцию тКл, отёк дермы и признаки активации эндотелия сосудов. На более поздних сроках в дополнение к отёку развивается выраженная инфильтрация нейтрофилами, эозинофи-лами, базофилами, лимфоцитами и мононуклеарными лейкоцитами; в отдельных участках отмечают кровоизлияния; повреждение сосудистой стенки сопровождает отложение фибрина, формируя картину васкулита. Аналогичная динамика гистологических изменений отмечена и в стенке бронхов больных БрА после ингаляции аллергена. Изменения показателей проходимости бронхов, вызванные немедленной реакцией, восстанавливаются практически через 1-2 ч, но уже через 624 ч развивается повторная обструкция бронхов [48]. Медиаторы, ответственные за эти изменения, к настоящему времени полностью не идентифицированы. Фармакологические манипуляции подтверждают, что начальная стадия изменений в коже и лёгких связана с тКл: в коже эти изменения подавляют антигиста-минные препараты, в лёгких предупреждает использование кромогликата. Развитие отсроченной реакции угнетают ГК, что подтверждает её воспалительный ге-нез. После провокации Аг в крови и тканях обнаруживают гистамин, TNF-a, JItD4, nrD2, ИЛ-5 и эозинофильный хемотаксический фактор. Отсроченная реакция ассоциируется с лейкоцитарной инфильтрацией, однако профиль высвобождаемых медиаторов не уникален. Точные механизмы, приводящие к трансформации немедленной реакции в отсроченную, не установлены. Действие спазмогенных медиаторов (гистамина, аденозина, IlrD2, Лт и ФАТ) лежит в основе всех немедленных (анафилактических) патофизиологических реакций на Аг. Современная концепция патогенеза реакций I типа базируется на положении, что немедленная реакция предшествует выраженному инфлюксу циркулирующих лейкоцитов, В то же время эти изменения также могут индуцировать прямое или непрямое действие медиаторов Аг-чувствительных Т-лимфоцитов, эпителиальных клеток или макрофагов. В ответ на Аг сосудистый эндотелий, фибробласты, многие другие клетки соединительной ткани и эпителиальные клетки способны вырабаты-

вать и другие провоспалительные и вазоактивные медиаторы. Отсроченная реакция в лёгких и коже, по-видимому, представляет собой остаточные явления немедленной реакции, а также результат действия активированных ферментов, вновь вовлекаемых воспалительных каскадных систем плазмы, различных цитокинов (прежде йсего индуцирующих экспрессию эпителиальных молекул адгезии) и привлечённых в очаг реакции активированных циркулирующих лейкоцитов (прежде всего эозинофилов), важную роль в инфлюксе которых играют GM-CSF, ИЛ-3 и особенно ИЛ-5, способствующий пролиферации, дифференцировке, адгезии и активации эозинофилов [49, 50]. Отсроченная воспалительная реакция приводит к прогрессированию БрА, индуцируя повышение неспецифической гиперреактивности бронхов, не отмечаемой при развитии немедленной реакции.

Гомеостатическая роль тучных клеток

Медиаторы тКл играют важную роль в поддержании нормального функционирования тканей. Само расположение тКл рядом с мелкими кровеносными сосудами в коже и слизистых оболочках критических участках регуляции тканевой трофики, а также проникновения в организм различных, в том числе вредных, веществ указывает на их потенциальную регуляторную роль. Прежде всего они оказывают влияние на скорость кровотока в мелких кровеносных сосудах, генерацию импульсов в немиелинизированных нервных волокнах, структурную интеграцию и функцию гладких мышц и костной ткани. Способность привлекать и активировать белки плазмы и разные типы клеток является определяющей в неспецифической защите при инвазии инфекционных агентов. Эта роль тКл особенно важна при паразитарных инвазиях, а также других инфекционных воздействиях. Выявленная гетерогенность тКл, вероятно, отражает локальные биологические потребности. Гомеостатическая и патофизиологическая роль медиаторов тКл полностью не расшифрована, однако расширение знаний о химической природе и функции позволит установить их значимость в норме и при патологических состояниях.

Антигистаминные препараты

Джонатан Л. Бернстайн Заметки для практикующих врачей В течение последних десятилетий на фармацевтическом рынке появилось около дюжины антигистаминных препаратов. Детально изучены в отношении эффективности, доз и побочных эффектов лишь 3-4 из них. Регулярному приёму антигистаминных препаратов часто препятствуют присущие им побочные эффекты, прежде всего седативное действие. Длительный приём Н!-антагонистов перйого поколения приводит к развитию привыкания и снижению эффективности. В таких случаях следует сменить ан-тигистаминный препарат. Антагонисты гистаминовых рецепторов не способны контролировать все проявления аллергии, что в недавнем прошлом объясняли недостаточной локальной концентрацией препарата. Истинная причина заключается в том, что в аллергических реакциях принимает участие множество других медиаторов. Применение местных форм антигистаминных препаратов первого поколения в составе мазей неэффективно, более того, оно может вызвать развитие контактного дерматита.

Антагонисты гистаминовых рецепторов гетерогенная группа препаратов, различающихся по структуре, фармакокинетике и фармакодинамике. Появление неседативных Н,-антагонистов второго поколения (в большинстве своём производных классических антигистаминных препаратов) внесло существенные изменения в фармакотерапевтические подходы к лечению аллергических заболеваний. Активно развивающаяся в последние годы фармакоэпидемиология своим происхождением также обязана постмаркетинговому изучению новых Н,-антагонистов. Исследования побочных эффектов терфенадина (антигистаминный препарат второго поколения) послужили прототипом для разработки стратегии и тактики последующих исследований по мониторингу профиля безопасности препаратов в различных клинических ситуациях. Стратегия фармакотерапии аллергических заболеваний (в том числе антигистаминными препаратами) изложена в обзоре [123].

Историческая справка

Гистаминф-имидазолилэтиламин)синтезировали ВиндаусиФогтв 1907 г. [1]. Термин гистамин отражает его преимущественно тканевую локализацию (гист: относящийся к тканям) и химическую структуру (амин: наличие аминной группы) [2, 3] (рис. 5-1, А). Участие гистамина в анафилактических реакциях впервые продемонстрировали в 1910 г. Дейл и Лейдлоу [4], описавшие развитие выраженного бронхоспазма и расширение сосудов при внутривенном введении препарата. В последующем гистамин был охарактеризован как преформированный медиатор, депонированный в цитоплазматических гранулах тканевых тКл и циркулирующих базофилов [5, 6].

Проявление классических аллергических симптомов (бронхоспазм и расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредованными через Н,-рецепторы. В 1966 г. Эш и Шилд [7] впервые отметили, что реализация различных эффектов гистамина (в частности, сокращение гладких мышц кишечника морской свинки, угнетение сокращения матки у крыс и подавление желудочной секреции) происходит через различные типы рецепторов. В 1972 г. были получены антигистаминные препараты мепирамин и буримамид, по-разному блокирующие индуцированные гистамином реакции у животных. На основании того что каждый из этих антагонистов блокировал только определённые эффекты гистамина, было высказано предположение о наличии по крайней мере двух типов рецепторов для гистамина, обозначаемых как Нг и Н2 [8]. Появились сведения [9] и о третьем типе гистаминовых рецепторов Н3. Табл. 5-1 объединяет сведения о фармакодинамических эффектах, вызванных активацией различных типов гистаминовых рецепторов, их агонистах и антагонистах [915]. Первый антигистаминный препарат был получен в 1937 г., когда у препарата с потенциально адреноблокирующими свойствами обнаружили и антигистамин-ную активность. В 1942 г. были получены эффективные Н,-антагонисты, большинство из которых пириламина малеат, трипеленамин и дифенгидрамин активно используется клиницистами и по настоящее время [3]. Первые Н2-антагонисты гистамина были синтезированы в 1969 г. в качестве препаратов, угнетающих желудочную секрецию [13]. Эти вещества имеют значительное структурное сходство с гистамином, а многие просто являются модификациями молекулы гистамина [3]. Несмотря на это, аффинность гистамина к Н,-рецепторам превышает таковую к Н2-рецепторам в 10 раз [3].